EN
Οι φαρμακευτικοί καθαροί χώροι σήμερα βασίζονται σε εξειδικευμένες μηχανικές λύσεις για να αποκλείσουν οτιδήποτε μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα των φαρμάκων. Τα φίλτρα HEPA σε αυτούς τους χώρους πιάνουν σχεδόν όλα τα σωματίδια μέχρι και 0,3 μικρά, κάτι αξιοθαύμαστο αν ληφθεί υπόψη ότι απομακρύνουν περίπου το 99,97% από ό,τι διέρχεται από αυτά. Οι περισσότερες εγκαταστάσεις διατηρούν ανταλλαγές αέρα από 20 έως 40 φορές την ώρα, διασφαλίζοντας αρκετά φρέσκο αέρα για να επιτευχθούν τα πρότυπα καθαρότητας ISO 5 έως 7. Όλα αυτά τα επίπεδα λειτουργούν από κοινού για να εμποδίσουν την είσοδο μικροβίων και να αποτρέψουν προβλήματα κατά την παραγωγή στείρων προϊόντων. Πρόσφατη έρευνα που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Journal of Pharmaceutical Innovation επιβεβαιώνει αυτό, δείχνοντας ότι οι εταιρείες με αποτελεσματικό έλεγχο μόλυνσης κατέγραψαν τεράστια μείωση σε αποτύχαντες παρτίδες – περίπου δύο τρίτα λιγότερα προβλήματα σε σύγκριση με εγκαταστάσεις που δεν ακολουθούν τα κατάλληλα πρωτόκολλα.
Οι καθαρές αίθουσες διατηρούνται υπό θετική πίεση, ώστε να εμποδίζεται η είσοδος εξωτερικών μολυσμάτων, κάτι που διασφαλίζει την απουσία μόλυνσης σε ενέσιμα φάρμακα και βιολογικά προϊόντα. Για να ελέγχεται αν όλα συμμορφώνονται με τους κανονισμούς, οι εγκαταστάσεις χρησιμοποιούν μετρητές σωματιδίων σε πραγματικό χρόνο μαζί με εξοπλισμό δειγματοληψίας μικροβιακού αέρα. Οι απαιτήσεις της FDA και του EMA είναι ιδιαίτερα αυστηρές, ειδικά όταν πρόκειται για στείρα προϊόντα Κατηγορίας 1. Ακόμη και η εύρεση λίγων μονάδων σχηματισμού αποικιών (CFUs) επαρκεί για να ξεκινήσει έρευνα. Αυτά που συμβαίνουν μέσα σε αυτούς τους ελεγχόμενους χώρους έχουν μεγάλη σημασία για τους ασθενείς. Σύμφωνα με την Έκθεση Ασφάλειας Φαρμάκων του ΠΟΥ του 2022, τα μολυσμένα ενέσιμα ήταν υπεύθυνα για σχεδόν 4 στα 10 ανεπιθύμητα γεγονότα σχετιζόμενα με φάρμακα τον περασμένο χρόνο.
Οι άνθρωποι εξακολουθούν να αποτελούν πηγή περίπου 72% των μολύνσεων που εντοπίζονται σε καθαρές αίθουσες, ακόμα και όταν είναι εγκατεστημένα αυτόματα συστήματα, όπως αναφέρεται στην τελευταία έκθεση ποιότητας παραγωγής του 2024. Όταν οι εταιρείες εφαρμόζουν αυστηρές διαδικασίες ενδυσίας σύμφωνα με τις οδηγίες ISO 14644-7, εγκαθιστούν υποχρεωτικά αεροπλάνα στα σημεία εισόδου και παρέχουν τακτική εκπαίδευση για τη σωστή συμπεριφορά μέσα σε αυτά τα ελεγχόμενα περιβάλλοντα, καταφέρνουν να μειώσουν τα λεπτά κομμάτια δέρματος και τις αναπνευστικές σταγονίδιες κατά περίπου 90% στις καθαρές αίθουσες ISO 5. Με βάση πραγματικά δεδομένα από το PDA Journal που δημοσιεύθηκαν πέρυσι, οι εγκαταστάσεις που εφάρμοσαν ολοκληρωμένα προγράμματα ελέγχου μόλυνσης αντιμετώπισαν περίπου το μισό ποσοστό προβλημάτων με την απελευθέρωση στείρων προϊόντων σε σύγκριση με εκείνες που δεν είχαν τέτοια μέτρα, με συγκεκριμένη μείωση 53% σε περίοδο τριών ετών.
Για να εκπληρώνουν τα πρότυπα FDA, EMA και cGMP, οι καθαρές αίθουσες στη φαρμακευτική βιομηχανία υπόκεινται σε μια σειρά πιστοποιήσεων και επαληθεύσεων. Οι περισσότερες ρυθμιστικές αρχές απαιτούν τακτικούς ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων ετήσιων ελέγχων, συνεχούς παρακολούθησης του περιβάλλοντος και εκτεταμένης τεκμηρίωσης που δείχνει πόσο καλά ελέγχεται η μόλυνση. Όσον αφορά την ακεραιότητα των δεδομένων, η FDA απαιτεί λεπτομερείς καταγραφές που παρακολουθούν κάθε μετρημένο σωματίδιο με την πάροδο του χρόνου. Παράλληλα, οι ευρωπαϊκοί παραγωγοί πρέπει να ακολουθούν τους κανόνες της EMA, οι οποίοι προβλέπουν συγκεκριμένα τεχνικές δειγματοληψίας αέρα σύμφωνα με τα πρότυπα ISO 14644-1. Αυτές οι απαιτήσεις δεν είναι απλώς γραφειοκρατικές διαδικασίες· επηρεάζουν άμεσα τον τρόπο λειτουργίας των εγκαταστάσεων στην καθημερινότητα, επηρεάζοντας πάντα από το πρόγραμμα συντήρησης του εξοπλισμού μέχρι τα προγράμματα εκπαίδευσης του προσωπικού.
Τα πρότυπα ISO ουσιαστικά καθορίζουν το ελάχιστο όριο για την αποδεκτή απόδοση όσον αφορά τη διάθεση προϊόντων σε αγορές ανά τον κόσμο. Για την παραγωγή στείρων ενέσεων, οι εταιρείες πρέπει να πληρούν τις απαιτήσεις της Κλάσης ISO 5, κάτι που σημαίνει ότι πρέπει να διατηρούν τον αριθμό των σωματιδίων κάτω από 3.520 ανά κυβικό μέτρο, σύμφωνα με τις διατάξεις του Παραρτήματος 1 της ΕΕ. Παράλληλα, οι λιγότερο αυστηρές, αλλά εξακολουθούν να είναι σημαντικές, κλάσεις ISO 7 έως 8 εφαρμόζονται κυρίως στην παραγωγή στερεών φαρμάκων για λήψη από το στόμα. Αυτά τα επίπεδα ταξινόμησης εμφανίζονται σε περίπου 8 στις 10 λίστες ελέγχου τόσο από τη FDA όσο και από την EMA. Όταν οι κατασκευαστές αποτύχουν να συμμορφωθούν, συχνά αντιμετωπίζουν ανακλήσεις προϊόντων, οι οποίες συνήθως ανέρχονται σε περίπου 2,3 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ κάθε φορά, βάσει πρόσφατων δεδομένων του κλάδου από το 2023.
Η συνεχής παρακολούθηση εξασφαλίζει τη μακροπρόθεσμη συμμόρφωση μέσω μετρητών σωματιδίων σε πραγματικό χρόνο (παρακολούθηση μολυσμάτων 0,5 µm), αισθητήρων διαφορικής πίεσης (διατήρηση κατακόρυφων κλιμάκων 10–15 Pa) και δειγματοληπτών μικροβιακού αέρα που ανιχνεύουν CFUs. Το πλαίσιο GMP του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας απαιτεί τριμηνιαίους ελέγχους επιδόσεων (PQ) για την επαλήθευση συνεπούς τήρησης των ταξινομήσεων ISO κατά τους κύκλους παραγωγής.
Τα φίλτρα HEPA αφαιρούν το 99,97% των σωματιδίων 0,3 μικρομέτρων, επιτρέποντας τη δημιουργία περιβαλλόντων ISO Class 5, απαραίτητων για ασηπτικές διεργασίες. Οι αλλαγές αέρα ανά ώρα (ACH) που κυμαίνονται από 20 έως 40 εξασφαλίζουν τη συνεχή αραίωση των αερομεταφερόμενων μολυσμάτων. Έρευνες δείχνουν ότι εγκαταστάσεις με ACH 30 μειώνουν τους μικροβιακούς αριθμούς κατά 72% σε σύγκριση με περιοχές χαμηλότερης εξαερισμού.
Τα συστήματα λειτουργίας αέρα με στρωτή ροή κατευθύνουν φιλτραρισμένο αέρα ομοιόμορφα από την οροφή προς το δάπεδο, ελαχιστοποιώντας τη διατάραξη που θα μπορούσε να διαδώσει σωματίδια. Αυτό το σχέδιο συμφωνεί με τις πρακτικές που συνιστώνται από το FDA για τη διατήρηση διαφορών πίεσης μεταξύ ζωνών καθαρών χώρων. Χαρακτηριστικά όπως αερόστεγα διαμερίσματα και βαθμωτά κλίμακα πίεσης απομονώνουν περιοχές υψηλού κινδύνου από λιγότερο ελεγχόμενα περιβάλλοντα, ενισχύοντας τον γενικότερο έλεγχο της μόλυνσης.
Τα φαρμακευτικά συστήματα ΚΛΙΜΑ (HVAC) ρυθμίζουν ταυτόχρονα τρεις κρίσιμες παραμέτρους:
Αισθητήρες πραγματικού χρόνου και αυτοματοποιημένες ρυθμιστικές βαλβίδες επιτρέπουν άμεσες ρυθμίσεις όταν συμβαίνουν αποκλίσεις του περιβάλλοντος, διατηρώντας την ακεραιότητα της διαδικασίας.
Η καλή σχεδίαση αιθουσών καθαρότητας βασίζεται σε υλικά που δεν εκπέμπουν σωματίδια ούτε απορροφούν ρύπους, όπως επιφάνειες από ανοξείδωτο ατσάλι και ειδικές πάνελ με αντιμικροβιακές ιδιότητες. Τα υλικά αυτά διευκολύνουν τον καθαρισμό και μειώνουν τον κίνδυνο διασταυρωμένης μόλυνσης κατά τις διαδικασίες παραγωγής. Σημασία έχει επίσης και η ίδια η κατασκευή. Οι δάπεδοι πρέπει να διαθέτουν συγκολλημένες αρμοί αντί για αρμούς στοκαρίσματος όπου μπορεί να κρύβεται σκόνη, ενώ τα φωτιστικά πρέπει να διαθέτουν κατάλληλα λάστιχα στεγανοποίησης για να αποτρέπεται η διαρροή αέρα. Πολλές εγκαταστάσεις εγκαθιστούν επίσης συστήματα μονόδρομης ροής αέρα που απομακρύνουν τα εναέρια σωματίδια από ευαίσθητες περιοχές, όπως οι σταθμοί γέμισης φαρμάκων. Για εταιρείες που παράγουν πολλαπλά προϊόντα στον ίδιο χώρο, οι μοντουλωτοί χώροι καθαρότητας αποτελούν μια έξυπνη λύση. Διατηρούν τις απαραίτητες στεγανοποιήσεις ενώ επιτρέπουν την επαναδιάταξη όταν αλλάζουν οι γραμμές παραγωγής με την πάροδο του χρόνου. Οι περισσότεροι σοβαροί κατασκευαστές τηρούν αυστηρά πιστοποιημένα υλικά, σύμφωνα με κατευθυντήριες οδηγίες όπως τα πρότυπα ISO 14644-5. Αυτή η προσέγγιση όχι μόνο διατηρεί τις ρυθμιστικές αρχές ικανοποιημένες, αλλά εξοικονομεί επίσης χρήματα μακροπρόθεσμα, μειώνοντας το χρόνο αδράνειας και τα ποιοτικά προβλήματα.
Δίκτυα αισθητήρων σε όλη την εγκατάσταση παρακολουθούν τα αιωρούμενα σωματίδια μέχρι και 0,5 μικρά και επίσης εντοπίζουν ζωντανούς μικροοργανισμούς. Σύμφωνα με έρευνα του Ινστιτούτου Ponemon το προηγούμενο έτος, περίπου 8 στις 10 περιπτώσεις μόλυνσης προκαλούνται στην πραγματικότητα από αλλαγές στην υγρασία ή σε διακυμάνσεις θερμοκρασίας. Τα συλλεγμένα δεδομένα μεταφέρονται απευθείας στο σύστημα διαχείρισης του κτιρίου, το οποίο εκπέμπει ειδοποιήσεις όταν ο αριθμός των σωματιδίων υπερβαίνει τα επιτρεπτά όρια των προτύπων ISO Class 7 (δηλαδή 3.520 σωματίδια ανά κυβικό μέτρο). Η διαθεσιμότητα αυτών των δεδομένων σε πραγματικό χρόνο επιτρέπει στο προσωπικό να αντιδρά εντός μόλις 15 λεπτών. Για εταιρείες που παράγουν φαρμακευτικά για ένεση, αυτό έχει μεγάλη σημασία, καθώς κάθε αποτυχία διατήρησης των συνθηκών αποστείρωσης κοστίζει κατά μέσο όρο περίπου 740.000 δολάρια ΗΠΑ στους κατασκευαστές.
Τα συστήματα πίεσης κατακόρυφης ροής σε θαλάμους καθαρότητας διατηρούν συνήθως διαφορές πίεσης αέρα περίπου 10 έως 15 Πασκάλ μεταξύ διαφορετικών περιοχών, κάτι που εμποδίζει την ανεπιθύμητη ροή αέρα προς τα πίσω όταν μετακινούνται υλικά. Επίσης, έχει σημασία και ο τρόπος με τον οποίο το προσωπικό κινείται μέσα από αυτούς τους χώρους. Οι περιοχές με υψηλή κίνηση διατηρούνται μακριά από τις κρίσιμες ζώνες όπου τα ρίσκα μόλυνσης είναι υψηλότερα. Ταυτόχρονα, έξυπνα συστήματα εξαερισμού ρυθμίζουν τη ροή αέρα ανάλογα με τον πραγματικό αριθμό ατόμων που βρίσκονται σε κάθε τμήμα. Για εγκαταστάσεις που αντιμετωπίζουν μεταβαλλόμενες ανάγκες παραγωγής, οι επαναδιαμορφώσιμοι προθάλαμοι εξοπλισμένοι με ασφαλισμένες θυρίδες μεταφοράς κάνουν πραγματική διαφορά. Μελέτες δείχνουν ότι μειώνουν την είσοδο μικροβίων σε ευαίσθητες περιοχές κατά περίπου δύο τρίτα σε σύγκριση με τα παραδοσιακά σταθερά σχέδια διάταξης. Αυτού του είδους η ευελιξία παρέχει πολύ καλύτερη προστασία από απειλές μόλυνσης σε περιβάλλοντα παραγωγής που εξελίσσονται συνεχώς.
