EN
Các phòng sạch dược phẩm ngày nay dựa vào các giải pháp kỹ thuật tinh vi để ngăn chặn mọi thứ có thể làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. Các bộ lọc HEPA trong những phòng này có thể giữ lại gần như toàn bộ các hạt xuống tới 0,3 micron, một thành tích khá ấn tượng khi chúng loại bỏ khoảng 99,97% các chất đi qua. Hầu hết các cơ sở duy trì việc trao đổi không khí từ 20 đến 40 lần mỗi giờ, đảm bảo không khí đủ tươi để đạt được các tiêu chuẩn ISO 5 đến 7 về độ sạch. Tất cả các lớp bảo vệ này phối hợp với nhau nhằm ngăn chặn vi sinh vật xâm nhập và gây ra sự cố trong quá trình sản xuất các sản phẩm vô trùng. Nghiên cứu gần đây được công bố trên Tạp chí Đổi mới Dược phẩm xác nhận điều này, cho thấy các công ty có kiểm soát ô nhiễm tốt đã ghi nhận mức giảm mạnh số lô thất bại – ít hơn khoảng hai phần ba các vấn đề so với những nơi không tuân thủ đúng các quy trình.
Các phòng sạch được duy trì ở áp suất dương để ngăn chặn các chất gây nhiễm từ bên ngoài xâm nhập, nhờ đó giữ cho thuốc tiêm và các sản phẩm sinh học không bị nhiễm bẩn. Để kiểm tra việc tuân thủ quy định, các cơ sở sử dụng thiết bị đếm hạt theo thời gian thực cùng với thiết bị lấy mẫu vi sinh vật trong không khí. FDA và EMA có những yêu cầu rất cụ thể trong lĩnh vực này, đặc biệt khi xử lý các sản phẩm vô trùng loại 1. Ngay cả việc phát hiện chỉ vài đơn vị hình thành khuẩn lạc (CFUs) cũng đủ để khởi động một cuộc điều tra. Những gì xảy ra bên trong các không gian kiểm soát này thực sự ảnh hưởng đến bệnh nhân. Theo Báo cáo An toàn Thuốc của WHO năm 2022, các thuốc tiêm bị nhiễm bẩn đã gây ra gần 4 trên mỗi 10 sự kiện bất lợi liên quan đến thuốc vào năm ngoái.
Con người vẫn chiếm khoảng 72% tổng số các tác nhân gây nhiễm tìm thấy trong phòng sạch, ngay cả khi đã có tất cả các hệ thống tự động, như được ghi nhận trong báo cáo chất lượng sản xuất mới nhất năm 2024. Khi các công ty thực hiện nghiêm ngặt quy trình mặc đồ bảo hộ theo hướng dẫn ISO 14644-7, lắp đặt buồng thổi khí bắt buộc tại các lối vào và tổ chức đào tạo định kỳ về cách ứng xử đúng đắn bên trong những môi trường kiểm soát này, họ có thể giảm lượng vảy da và giọt bắn đường hô hấp gần tới 90% trong các khu vực phòng sạch ISO 5. Nhìn vào dữ liệu thực tế từ ngành công nghiệp được đăng trên Tạp chí PDA năm ngoái, các cơ sở triển khai chương trình kiểm soát nhiễm khuẩn toàn diện đã gặp phải số sự cố liên quan đến việc phát hành sản phẩm vô trùng chỉ bằng khoảng một nửa so với những cơ sở không áp dụng các biện pháp này, cụ thể cho thấy mức giảm 53% trong suốt giai đoạn ba năm.
Để đáp ứng các tiêu chuẩn của FDA, EMA và cGMP, các phòng sạch dược phẩm phải trải qua một loạt chứng nhận và kiểm định. Hầu hết các cơ quan quản lý yêu cầu kiểm tra định kỳ, bao gồm kiểm toán hàng năm, giám sát môi trường liên tục và nhiều tài liệu minh chứng cho việc kiểm soát nhiễm bẩn hiệu quả đến đâu. Về tính toàn vẹn dữ liệu, FDA yêu cầu hồ sơ chi tiết theo dõi từng hạt được đếm theo thời gian. Trong khi đó, các nhà sản xuất châu Âu phải tuân theo quy định của EMA, trong đó đặc biệt yêu cầu các kỹ thuật lấy mẫu không khí phù hợp với tiêu chuẩn ISO 14644-1. Những yêu cầu này không chỉ đơn thuần là thủ tục giấy tờ; chúng ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động hàng ngày của cơ sở, từ lịch bảo trì thiết bị đến các chương trình đào tạo nhân viên.
Các tiêu chuẩn ISO về cơ bản đặt ra mức tối thiểu cho những gì được coi là hiệu suất chấp nhận được khi đưa sản phẩm ra thị trường trên toàn thế giới. Đối với việc sản xuất các mũi tiêm vô trùng, các công ty cần đáp ứng yêu cầu ISO Class 5, nghĩa là phải duy trì mức độ hạt nhỏ hơn 3.520 hạt trên mỗi mét khối theo quy định tại Phụ lục 1 của EU. Trong khi đó, các cấp độ ISO ít nghiêm ngặt hơn nhưng vẫn quan trọng như ISO Class 7 đến 8 chủ yếu áp dụng cho sản xuất thuốc uống dạng rắn. Những mức phân loại này xuất hiện trong khoảng 8 trên 10 danh sách kiểm tra từ cả hai cơ quan quản lý FDA và EMA. Khi các nhà sản xuất không tuân thủ, họ thường phải đối mặt với việc thu hồi sản phẩm, với chi phí trung bình vào khoảng 2,3 triệu USD mỗi lần dựa trên dữ liệu ngành gần đây từ năm 2023.
Giám sát liên tục đảm bảo tuân thủ lâu dài thông qua các bộ đếm hạt trong thời gian thực (theo dõi chất gây nhiễm 0,5 µm), cảm biến chênh lệch áp suất (duy trì dải 10–15 Pa) và máy lấy mẫu vi sinh không khí phát hiện CFU. Khung GMP của Tổ chức Y tế Thế giới yêu cầu kiểm tra định kỳ hàng quý (PQ) để xác minh việc tuân thủ nhất quán các phân loại ISO trong suốt các chu kỳ sản xuất.
Bộ lọc HEPA loại bỏ 99,97% các hạt kích thước 0,3 micron, cho phép tạo ra môi trường đạt tiêu chuẩn ISO Class 5, điều kiện cần thiết cho quá trình xử lý vô trùng. Số lần thay đổi không khí mỗi giờ (ACH) dao động từ 20 đến 40 giúp pha loãng liên tục các chất gây nhiễm trong không khí. Nghiên cứu cho thấy các cơ sở có ACH 30 giảm được 72% số lượng vi sinh vật so với các khu vực thông gió thấp hơn.
Các hệ thống dòng khí laminar hướng dòng không khí đã lọc đồng đều từ trần xuống sàn, giảm thiểu sự nhiễu loạn có thể làm phát tán các hạt. Thiết kế này phù hợp với các phương pháp được FDA khuyến nghị nhằm duy trì chênh lệch áp suất giữa các khu vực phòng sạch. Các tính năng như buồng đệm và gradient áp suất từng cấp giúp cách ly các khu vực có nguy cơ cao khỏi môi trường kiểm soát thấp hơn, từ đó nâng cao hiệu quả kiểm soát nhiễm bẩn.
Hệ thống HVAC dược phẩm đồng thời điều chỉnh ba thông số quan trọng:
Các cảm biến theo thời gian thực và van điều tiết tự động cho phép điều chỉnh ngay lập tức khi xảy ra sai lệch về môi trường, từ đó duy trì tính toàn vẹn của quá trình.
Thiết kế phòng sạch tốt phụ thuộc vào các vật liệu không phát sinh hạt hoặc hấp thụ chất gây nhiễm, như bề mặt inox và các tấm vách ngăn đặc biệt có tính kháng khuẩn. Những vật liệu này giúp việc vệ sinh dễ dàng hơn và giảm nguy cơ nhiễm chéo trong các quy trình sản xuất. Bản thân kết cấu xây dựng cũng rất quan trọng. Sàn cần có các mối hàn liền thay vì các đường ron xi măng nơi bụi có thể ẩn nấp, và các thiết bị chiếu sáng phải được trang bị gioăng kín phù hợp để ngăn rò rỉ không khí. Nhiều cơ sở còn lắp đặt hệ thống lưu thông không khí một chiều nhằm đẩy các hạt lơ lửng ra khỏi những khu vực nhạy cảm như các trạm đóng gói thuốc. Đối với các công ty sản xuất nhiều sản phẩm trong cùng một không gian, phòng sạch dạng mô-đun là giải pháp thông minh. Chúng duy trì độ kín cần thiết đồng thời cho phép sắp xếp lại khi các dây chuyền sản phẩm thay đổi theo thời gian. Hầu hết các nhà sản xuất nghiêm túc đều tuân thủ nghiêm ngặt các chứng nhận vật liệu theo các hướng dẫn tương tự tiêu chuẩn ISO 14644-5. Cách tiếp cận này không chỉ làm hài lòng các cơ quan quản lý mà thực tế còn tiết kiệm chi phí về lâu dài nhờ giảm thời gian ngừng hoạt động và ít gặp vấn đề về chất lượng hơn.
Các mạng cảm biến trải khắp cơ sở theo dõi các hạt lơ lửng trong không khí xuống đến 0,5 micron và cũng phát hiện các vi sinh vật sống. Theo nghiên cứu từ Viện Ponemon năm ngoái, khoảng 8 trên 10 sự cố nhiễm bẩn thực chất bắt nguồn từ sự thay đổi độ ẩm hoặc dao động nhiệt độ. Dữ liệu thu thập được chuyển trực tiếp vào hệ thống quản lý tòa nhà, nơi sẽ gửi cảnh báo ngay khi số lượng hạt vượt quá mức cho phép theo tiêu chuẩn ISO Class 7 (tức là 3.520 hạt trên mét khối). Việc có được thông tin tức thì như vậy giúp nhân viên xử lý sự cố trong vòng chỉ 15 phút. Đối với các công ty sản xuất thuốc tiêm, điều này rất quan trọng vì mỗi lần thất bại trong việc duy trì điều kiện vô trùng thường khiến nhà sản xuất thiệt hại khoảng 740.000 USD.
Các hệ thống thác áp suất phòng sạch thường duy trì chênh lệch áp suất không khí ở mức khoảng 10 đến 15 Pascal giữa các khu vực khác nhau, nhằm ngăn chặn luồng không khí không mong muốn quay ngược lại khi di chuyển vật liệu. Cách thức di chuyển của nhân viên trong các khu vực này cũng rất quan trọng. Các khu vực có lưu lượng đi lại cao được tách biệt khỏi những khu vực then chốt nơi có nguy cơ nhiễm bẩn cao nhất. Đồng thời, các hệ thống thông gió thông minh sẽ điều chỉnh lưu lượng không khí tùy theo số lượng người thực tế hiện diện trong từng khu vực. Đối với các cơ sở xử lý nhu cầu sản xuất thay đổi, các phòng đệm có thể tái cấu hình được trang bị cửa truyền qua liên động mang lại sự khác biệt rõ rệt. Các nghiên cứu cho thấy chúng làm giảm khoảng hai phần ba nguy cơ vi sinh vật xâm nhập vào các khu vực nhạy cảm so với các thiết kế cố định truyền thống. Loại linh hoạt này cung cấp khả năng bảo vệ tốt hơn nhiều trước các mối đe dọa nhiễm bẩn trong môi trường sản xuất luôn thay đổi.
