EN
Farmaceutische cleanrooms zijn vandaag de dag afhankelijk van geavanceerde technische oplossingen om alles buiten te houden wat de kwaliteit van geneesmiddelen zou kunnen beïnvloeden. De HEPA-filters in deze ruimtes vangen bijna alle deeltjes tot 0,3 micron af, wat indrukwekkend is gezien ze ongeveer 99,97% van alles wat erdoorheen gaat, filteren. De meeste installaties zorgen voor luchtwisselingen tussen de 20 en 40 keer per uur, waardoor de lucht fris genoeg blijft om de schoonmaaknormen ISO 5 tot 7 te halen. Al deze lagen werken samen om microben buiten te houden en problemen te voorkomen bij de productie van steriele producten. Recente onderzoeksresultaten, gepubliceerd in het Journal of Pharmaceutical Innovation, bevestigen dit en tonen aan dat bedrijven met goed contaminatiebeheer een aanzienlijke daling zagen in mislukte batches – ongeveer twee derde minder problemen dan bedrijven die niet de juiste protocollen volgden.
Cleanrooms worden onder overdruk gehouden, zodat ze buitenafkomstige verontreinigingen kunnen tegenhouden, wat injecteerbare medicijnen en biologische producten vrij houdt van besmetting. Om te controleren of alles voldoet aan de voorschriften, gebruiken bedrijven real-time deeltjestellers in combinatie met microbiële luchtmonsters. De FDA en EMA hebben hier zeer specifieke eisen voor, met name bij het omgaan met steriele producten van categorie 1. Zelfs het aantreffen van slechts enkele kolonievormende eenheden (CFU's) is voldoende om een onderzoek te starten. Wat er binnen deze gecontroleerde ruimtes gebeurt, is van groot belang voor patiënten. Volgens het WHO-rapport over medicatieveiligheid uit 2022 waren verontreinigde injectiepreparaten vorig jaar verantwoordelijk voor bijna 4 op de 10 geneesmiddelgerelateerde ongewenste voorvallen.
Mensen zijn nog steeds verantwoordelijk voor ongeveer 72% van alle contaminanten die in cleanrooms worden aangetroffen, zelfs met alle geautomatiseerde systemen, zoals vermeld in het nieuwste fabricagekwaliteitsrapport van 2024. Wanneer bedrijven strikte kledingprocedures volgens de ISO 14644-7-richtlijnen afdwingen, verplichte luchtdouches installeren bij toegangspunten en regelmatig opleidingen geven over correct gedrag binnen deze geregelde omgevingen, slagen ze erin om schilfertjes en ademhalingsdruppeltjes in ISO 5-cleanzones met bijna 90% te verminderen. Uitgaande van actuele brongegevens uit het PDA Journal van vorig jaar, hadden faciliteiten die complete programma’s voor contaminatiebeheersing introduceerden ongeveer de helft minder problemen met de vrijgave van steriele producten vergeleken met faciliteiten zonder dergelijke maatregelen, met name een reductie van 53% over een periode van drie jaar.
Om aan de normen van de FDA, EMA en cGMP te voldoen, ondergaan farmaceutische cleanrooms een reeks certificeringen en validaties. De meeste regelgevende instanties staan regelmatige controles op jaarlijkse audits, voortdurende milieu-monitoring en uitgebreide documentatie die aantoont hoe goed ze contaminatie beheersen. Wat betreft data-integriteit, wil de FDA gedetailleerde registraties die elk gecontroleerd deeltje in de tijd volgen. Europese fabrikanten daarentegen moeten de richtsnoeren van de EMA volgen, waarin specifiek wordt gevraagd om luchtsampletechnieken die overeenkomen met ISO 14644-1-normen. Deze eisen zijn niet zomaar papierwerk; ze hebben directe invloed op de dagelijkse werking van installaties en beïnvloeden alles van onderhoudsschema's van apparatuur tot opleidingsprogramma's voor personeel.
De ISO-normen stellen in wezen de norm vast voor wat als aanvaardbare prestaties geldt wanneer het gaat om het op de markt brengen van producten over de hele wereld. Voor het produceren van steriele injecties moeten bedrijven voldoen aan de eisen van ISO-klasse 5, wat inhoudt dat het aantal deeltjes onder de 3.520 per kubieke meter moet blijven, conform de EU-bijlage 1-regelgeving. Ondertussen zijn de minder strikte, maar nog steeds belangrijke ISO-klassen 7 tot 8 voornamelijk van toepassing op de productie van orale vaste medicijnen. Deze classificatieniveaus komen voor op ongeveer 8 van de 10 inspectielijsten van zowel FDA- als EMA-toezichthouders. Wanneer fabrikanten niet naleven, lopen ze vaak productteruggaven tegen die op basis van recente branchegegevens uit 2023 gemiddeld zo'n 2,3 miljoen dollar per keer kosten.
Continu monitoring zorgt voor langetermijnconformiteit via real-time deeltjestellers (voor het volgen van 0,5 µm verontreinigingen), differentiële druktransmitters (die een drukverschil van 10–15 Pa handhaven) en microbiële luchtsmonsters die CFU's detecteren. Het GMP-kader van de Wereldgezondheidsorganisatie vereist kwartaallijkse prestatiequalificatietests (PQ) om de consistente naleving van ISO-classificaties gedurende productiecyclus te verifiëren.
HEPA-filters verwijderen 99,97% van de deeltjes van 0,3 micron, waardoor ISO-klasse 5 omgevingen kunnen worden gecreëerd die essentieel zijn voor aseptische verwerking. Luchtwisselingen per uur (ACH) tussen 20 en 40 zorgen voor continue verdunning van luchtgedragen verontreinigingen. Uit onderzoek blijkt dat installaties met 30 ACH de microbiele concentraties met 72% verminderen in vergelijking met ruimtes met lagere ventilatie.
Laminair luchtstroomsystemen leiden gefilterde lucht gelijkmatig van plafond naar vloer, waardoor turbulentie die deeltjes zou kunnen verspreiden wordt geminimaliseerd. Dit ontwerp sluit aan bij door de FDA aanbevolen praktijken voor het handhaven van drukverschillen tussen cleanroomzones. Functies zoals luchtsluisinstallaties en trapsgewijze drukgradiënten isoleren risicovolle gebieden van minder gecontroleerde omgevingen, wat de algehele contaminatiebeheersing verbetert.
Farmaceutische HVAC-systemen regelen tegelijkertijd drie kritieke parameters:
Sensoren in real-time en geautomatiseerde kleppen maken onmiddellijke aanpassingen mogelijk wanneer er afwijkingen in de omgeving optreden, waardoor de procesintegriteit behouden blijft.
Goed cleanroom-ontwerp is afhankelijk van materialen die geen deeltjes vrijgeven of verontreinigingen opnemen, zoals roestvrijstalen oppervlakken en speciale antimicrobiële wandpanelen. Deze materialen vergemakkelijken het schoonmaken en verkleinen het risico op cross-contaminatie tijdens productieprocessen. Ook de constructie zelf is belangrijk. Vloeren moeten gelaste naden hebben in plaats van voegen gevuld met voegmassa, waar stof zich kan ophopen, en verlichtingsarmaturen moeten voorzien zijn van geschikte pakkingen om luchtlekkage te voorkomen. Veel bedrijven installeren ook unidirectionele luchtstroomsystemen die zwevende deeltjes wegbuigen van gevoelige zones, zoals vulinrichtingen voor medicijnen. Voor bedrijven die meerdere producten in dezelfde ruimte produceren, bieden modulaire cleanrooms een slimme oplossing. Ze behouden de noodzakelijke afdichtingen, maar kunnen worden aangepast wanneer productielijnen in de loop van tijd veranderen. De meeste serieuze fabrikanten houden zich strikt aan erkende materiaalcertificeringen, conform richtlijnen zoals ISO 14644-5. Deze aanpak zorgt niet alleen voor tevreden regelgevende instanties, maar levert op lange termijn ook geld op door minder stilstand en minder kwaliteitsproblemen.
Sensornetwerken door het hele gebouw volgen zwevende deeltjes tot 0,5 micron en detecteren ook levende micro-organismen. Uit onderzoek van het Ponemon Institute vorig jaar blijkt dat ongeveer 8 van de 10 verontreinigingsproblemen eigenlijk voortkomen uit veranderingen in luchtvochtigheid of temperatuurschommelingen. De verzamelde gegevens worden direct doorgestuurd naar het gebouwbeheersysteem, dat waarschuwingen afgeeft zodra het aantal deeltjes boven de toegestane norm komt volgens ISO Class 7 (dat is 3.520 deeltjes per kubieke meter). Door deze directe informatie kunnen medewerkers binnen slechts 15 minuten ingrijpen. Voor bedrijven die injecteerbare medicijnen produceren, is dit zeer belangrijk, omdat een enkele fout bij het handhaven van steriele omstandigheden de fabrikant doorgaans ongeveer $740.000 kost.
Cleanroom drukcascade systemen houden doorgaans een drukverschil van ongeveer 10 tot 15 Pascal tussen verschillende zones, waardoor ongewenste luchtstroming wordt voorkomen wanneer materialen worden verplaatst. Ook het doorstromingspatroon van personeel is belangrijk. Zones met veel verkeer worden gescheiden gehouden van kritieke gebieden waar de risico's op besmetting het hoogst zijn. Tegelijkertijd passen intelligente ventilatiesystemen de luchtvolumes automatisch aan op basis van het aantal aanwezige personen in elk gedeelte. Voor installaties met wisselende productiebehoeften leveren configureerbare middenhallen, uitgerust met onderling vergrendelde doorgangsluiken, een aanzienlijk voordeel op. Onderzoeken tonen aan dat deze oplossingen de toegang van micro-organismen tot gevoelige zones met ongeveer twee derde verminderen, vergeleken met traditionele vaste indelingen. Deze flexibiliteit zorgt voor een sterkere bescherming tegen besmettingsrisico’s in productieomgevingen die voortdurend veranderen.
