EN
Šodienas farmācijas tīrajam telpām ir atkarīgas no sarežģītiem inženierijas risinājumiem, lai novērstu visu to, kas var ietekmēt zāļu kvalitāti. Šo telpu HEPA filtri aizkavē gandrīz visas daļiņas līdz 0,3 mikroniem, kas ir diezgan iespaidīgi, ņemot vērā, ka tie nofiltrē aptuveni 99,97% no tam cauri plūstošā. Vairums objektu uztur gaisa apmaiņu no 20 līdz 40 reizēm stundā, nodrošinot pietiekami svaigu gaisu, lai sasniegtu ISO 5–7 tīrības standartus. Visi šie slāņi darbojas kopā, lai novērstu mikrobus no ieiešanas un izraisīt problēmas sterilu produktu ražošanā. Pēdējie pētījumi, kas publicēti žurnālā Journal of Pharmaceutical Innovation, to apstiprina, parādot, ka uzņēmumiem ar labu piesārņojuma kontroli bija milzīgs samazinājums nekvalitatīvu partiju skaitā — aptuveni par divām trešdaļām mazāk problēmu salīdzinājumā ar vietām, kas nepilda attiecīgos protokolus.
Tīrkambari tiek uzturēti pārspiedienā, lai novērstu ārējo piesārņotāju iekļūšanu, kas nodrošina, ka injicējamie medikamenti un bioloģiskie produkti paliek sterili. Lai pārbaudītu atbilstību noteikumiem, iekārtās tiek izmantoti reāllaika daļiņu skaitītāji kopā ar mikrobiālās gaisa paraugu ņemšanas iekārtām. FDA un EMA šeit ir ļoti konkrēti prasības, jo īpaši attiecībā uz 1. kategorijas steriliem produktiem. Pat dažu koloniju veidošanās vienību (CFU) konstatēšana pietiek, lai uzsāktu izmeklēšanu. Tas, kas notiek šajās kontrolētajās telpās, ir ļoti svarīgi pacientiem. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas Zāļu drošības ziņojumu 2022. gadam, aizpagājušajā gadā inficētie injicējamie līdzekļi bija atbildīgi gandrīz par 4 no katrām 10 zāļu saistītajām negatīvajām reakcijām.
Pat ar visām automatizētajām sistēmām cilvēki joprojām veido aptuveni 72% no visiem tīrkamerās konstatētajiem piesārņotājiem, kā norādīts jaunākajā 2024. gada ražošanas kvalitātes ziņojumā. Kad uzņēmumi ievieš stingras tīrkameras apģērbšanās procedūras saskaņā ar ISO 14644-7 norādījumiem, uzstāda obligātos gaisa dušas sistēmas pie ieejas punktiem un nodrošina regulāru apmācību par pareizu uzvedību šādos kontrolētos vidēs, tiem izdodas samazināt ādas pļučus un elpošanas pilienus gandrīz par 90% ISO 5 tīrkamerās. Analizējot faktiskos nozares datus no PDA žurnāla, kas publicēts pagājušajā gadā, redzams, ka iekārtām, kuras ieviesušas pilnmērīgas piesārņojuma kontroles programmas, bija aptuveni par pusi mazāk problēmu ar sterilo produktu laišanu tirgū salīdzinājumā ar tām, kurām šādi pasākumi netika piemēroti, konkrēti parādot 53% samazinājumu trīs gadu periodā.
Lai atbilstu FDA, EMA un cGMP standartiem, zāļu tīrkamerām jāiziet vairākas sertifikācijas un validācijas procedūras. Vairums regulējošo iestāžu uzstāj uz regulārām pārbaudēm, tostarp gadskārtējiem revīzijas pārbaudījumiem, nepārtrauktu vides monitoringu un plašu dokumentāciju, kas parāda, cik labi tiek kontrolēta piesārņošana. Attiecībā uz datu integritāti FDA īpaši pieprasa detalizētus ierakstus, kuros reģistrēts katrs laika gaitā saskaitītais daļiņu skaits. Savukārt Eiropas ražotājiem jāievēro EMA noteikumi, kuri konkrēti paredz gaisa paraugu ņemšanas metodes, kas atbilst ISO 14644-1 standartiem. Šie prasījumi nav vienkārši birokrātiski formāli uzdevumi — tie tieši ietekmē objektu ikdienas darbību, ietekmējot visu, sākot no aprīkojuma uzturēšanas grafikiem līdz personāla apmācības programmām.
ISO standarti būtībā nosaka slieksni tam, kas tiek uzskatīts par pieņemamu veiktspēju, lai produktus varētu ievietot tirgos visā pasaulē. Steriliem injekcijas šķīdumiem ir jāatbilst ISO 5 klases prasībām, kas nozīmē, ka daļiņu skaits jāsaglabā zem 3520 daļiņām uz kubikmetru saskaņā ar ES pielikuma 1 noteikumiem. Savukārt mazāk stingrās, bet joprojām svarīgās ISO 7–8 klases galvenokārt attiecas uz orālo cieto zāļu ražošanu. Šie klasifikācijas līmeņi parādās aptuveni 8 no 10 pārbaudes sarakstiem gan FDA, gan EMA regulētāju puses. Ja ražotāji nepilda prasības, tiem bieži nākas izsaukt atpakaļ produktus, kuru vidējās izmaksas katrā gadījumā pēc 2023. gada rūpniecības datiem ir aptuveni 2,3 miljoni dolāru.
Nepārtraukta uzraudzība nodrošina ilgtermiņa atbilstību, izmantojot reāllaika daļiņu skaitītājus (kas kontrolē 0,5 µm piesārņotājus), diferenciālā spiediena sensorus (kas uztur 10–15 Pa spiediena pakāpieni) un mikrobioloģiskos gaisa paraugu ņēmējus, kas detektē koloniju veidojošās vienības (CFU). Pasaules Veselības Organizācijas GMP struktūra prasa ceturkšņa veiktspējas kvalifikācijas (PQ) testus, lai pārbaudītu pastāvīgu atbilstību ISO klasifikācijām visā ražošanas ciklā.
HEPA filtri nofiltrē 99,97% daļiņu ar izmēru 0,3 mikroni, tādējādi radot ISO klases 5 vides, kas ir būtiskas aseptiskai apstrādei. Gaisa apmaiņas stundā (ACH) diapazons no 20 līdz 40 nodrošina nepārtrauktu gaisa piesārņotāju atšķaidīšanu. Pētījumi rāda, ka iekārtās ar ACH 30 mikrobioloģiskie skaitļi ir par 72% zemāki salīdzinājumā ar zemākas ventilācijas zonām.
Laminārās gaisa plūsmas sistēmas virzīja filtrētu gaisu vienmērīgi no griestiem uz grīdu, minimizējot turbulenci, kas varētu izplatīt daļiņas. Šis dizains atbilst FDA ieteiktajām praksēm tīrkameru zonu spiediena starpības uzturēšanai. Elementi, piemēram, gaisa slazdi un pakāpeniski mainīgs spiediens, atdala augsta riska zonas no mazāk kontrolētām vides, uzlabojot kopējo piesārņojuma kontroli.
Farmaceitisko HVAC sistēmu vienlaicīgi regulē trīs būtiskus parametrus:
Reāllaika sensori un automātiskie vārsti ļauj nekavējoties veikt korekcijas, kad rodas vides svārstības, saglabājot procesa integritāti.
Labs tīrkambaru dizains balstās uz materiāliem, kas neizdala daļiņas un neuzsūc piesārņotājus, piemēram, nerūsējošā tērauda virsmām un speciālām pretmikrobiālām sienas plātnēm. Šie materiāli atvieglo tīrīšanu un samazina krustpiesārņošanās risku ražošanas procesos. Arī būvniecība pati par sevi ir svarīga. Grīdām jābūt ar metinātiem savienojumiem, nevis fugēm, kur var slēpties putekļi, un apgaismes ierīcēm nepieciešami piemēroti blīvslēgi, lai novērstu gaisa noplūdi. Daudzas iekārtas papildus aprīko ar vienvirziena gaisa plūsmas sistēmām, kas novada gaisa daļiņas no jutīgām vietām, piemēram, zāļu pildīšanas stacijām. Uzņēmumiem, kuri ražo vairākus produktus vienā telpā, modulāri tīrkambari piedāvā saprātīgu risinājumu. Tie saglabā nepieciešamās hermētiskās noslēgumus, ļaujot rekonstruēt telpu, kad mainās produkcijas līnijas. Lielākā daļa nopietno ražotāju ievēro stingras materiālu sertifikācijas prasības, kas atbilst ISO 14644-5 standartiem. Šāda pieeja ne tikai apmierina regulatīvās iestādes, bet ilgtermiņā faktiski ietaupa naudu, samazinot pārtraukumus un kvalitātes problēmas.
Sensoru tīkli visā objektā uzrauga gaisa daļiņas līdz pat 0,5 mikroniem un arī atklāj dzīvos mikroorganismus. Saskaņā ar Ponemon Institute pētījumu pagājušajā gadā, aptuveni astoņi no desmit piesārņojuma problēmām faktiski rodas no mitruma līmeņa vai temperatūras svārstībām. Savāktie dati tiek nekavējoties nosūtīti ēkas vadības sistēmā, kas pēc tam izsūta brīdinājumus, kad daļiņu skaits pārsniedz ISO klases 7 standartos atļauto (tas ir 3520 daļiņas uz kubikmetru). Šāda veida nekavējoša informācija nozīmē, ka personāls var reaģēt uz problēmām jau 15 minūšu laikā. Šis aspekts ir īpaši svarīgs uzņēmumiem, kuri ražo injekcijām paredzētas zāles, jo viena vienīga sterililitātes saglabāšanas neveiksme parasti maksā ražotājiem aptuveni 740 tūkstošus dolāru katru reizi.
Tīrkambaru spiediena kaskādes sistēmas parasti uztur gaisa spiediena starpību apmēram 10 līdz 15 Paskaliem starp dažādām zonām, kas novērš nevēlamu gaisa plūsmu atpakaļ, kad tiek pārvietotas materiālas. Arī personāla kustības caur šām telpām ir svarīgas. Augsta apmeklējuma zonas tiek turētas atstatus no kritiskajām vietām, kur piesārņojuma risks ir vislielākais. Tajā pašā laikā gudrās ventilācijas sistēmas maina gaisa plūsmu atkarībā no tā, cik daudz cilvēku faktiski atrodas katrā sadaļā. Iekārtām, kuru ražošanas vajadzības mainās, pārbūvējamas priekštelpas, aprīkotas ar bloķējošiem pārejas lūkas, padara reālu atšķirību. Pētījumi rāda, ka tās samazina mikrobus, kas nonāk jutīgās zonās, aptuveni par divām trešdaļām salīdzinājumā ar tradicionālajām fiksētajām izkārtojuma konstrukcijām. Šāda veida elastība nodrošina daudz labāku aizsardzību pret piesārņojuma draudiem ražošanas vidē, kas pastāvīgi attīstās.
