ห้องสะอาดมีบทบาทอย่างไรในการผลิตยา

การรับประกันคุณภาพผลิตภัณฑ์และความปลอดภัยของผู้ป่วยผ่านการควบคุมการปนเปื้อน

ห้องสะอาดป้องกันการปนเปื้อนจากจุลินทรีย์และอนุภาคในกระบวนการผลิตยาได้อย่างไร

ห้องสะอาดสำหรับอุตสาหกรรมยาในปัจจุบันพึ่งพาโซลูชันทางวิศวกรรมขั้นสูงเพื่อกันสิ่งใดก็ตามที่อาจรบกวนคุณภาพของยา HEPA กรองในห้องเหล่านี้สามารถดักจับอนุภาคเกือบทั้งหมดที่มีขนาดลงถึง 0.3 ไมครอน ซึ่งถือว่าประทับใจมากเมื่อพิจารณาจากความสามารถในการกรองสิ่งสกปรกได้ประมาณ 99.97% ของสิ่งที่ผ่านเข้าไป ส่วนใหญ่สถานที่ดำเนินการจะรักษาระบบเปลี่ยนถ่ายอากาศระหว่าง 20 ถึง 40 ครั้งต่อชั่วโมง เพื่อรักษาระดับความสดใหม่ของอากาศให้เพียงพอที่จะบรรลุมาตรฐานความสะอาด ISO 5 ถึง 7 ชั้นต่างๆ เหล่านี้ทำงานร่วมกันเพื่อป้องกันไม่ให้จุลินทรีย์เข้ามาและก่อปัญหาในกระบวนการผลิตผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อ การวิจัยล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร Journal of Pharmaceutical Innovation สนับสนุนเรื่องนี้ โดยแสดงให้เห็นว่าบริษัทที่มีระบบควบคุมการปนเปื้อนที่ดี จะพบกับจำนวนแบทช์ที่ล้มเหลวลดลงอย่างมาก คือมีปัญหาน้อยลงประมาณสองในสามเทียบกับสถานที่ที่ไม่ปฏิบัติตามมาตรการที่เหมาะสม

ปกป้องความสมบูรณ์ของผลิตภัณฑ์และความปลอดภัยของผู้ป่วยด้วยสภาพแวดล้อมที่ควบคุม

ห้องสะอาดได้รับการควบคุมให้มีความดันบวก เพื่อป้องกันไม่ให้สิ่งปนเปื้อนจากภายนอกเข้ามา ซึ่งช่วยให้ยาฉีดและผลิตภัณฑ์ชีวภาพปราศจากการปนเปื้อน การตรวจสอบเพื่อให้มั่นใจว่าทุกอย่างเป็นไปตามข้อกำหนด จะใช้เครื่องนับอนุภาคแบบเรียลไทม์ร่วมกับอุปกรณ์เก็บตัวอย่างอากาศเพื่อตรวจจุลินทรีย์ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) มีข้อกำหนดเฉพาะเจาะจงมาก โดยเฉพาะในผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อประเภทที่ 1 การพบหน่วยก่อตัวของเชื้อ (CFUs) เพียงไม่กี่หน่วย ก็เพียงพอที่จะเริ่มการสอบสวนแล้ว สิ่งที่เกิดขึ้นภายในพื้นที่ควบคุมเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อผู้ป่วย ตามรายงานความปลอดภัยของยาจากองค์การอนามัยโลก (WHO) ปี 2022 ระบุว่า ยาฉีดที่ปนเปื้อนมีส่วนเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับยาเกือบ 4 จากทุกๆ 10 เหตุการณ์ในปีที่แล้ว

การจัดการการปนเปื้อนที่เกิดจากมนุษย์: ผลกระทบของบุคลากรต่อประสิทธิภาพของห้องสะอาด

แม้จะมีระบบอัตโนมัติทั้งหมดแล้ว แต่บุคคลยังคงเป็นสาเหตุของมลพิษประมาณ 72% ที่พบในห้องสะอาด ตามรายงานคุณภาพการผลิตล่าสุดปี 2024 เมื่อบริษัทกำหนดขั้นตอนการสวมใส่ชุดป้องกันอย่างเคร่งครัดตามแนวทาง ISO 14644-7 ติดตั้งห้องพ่นลม (air showers) ที่จุดเข้าอย่างบังคับ และจัดฝึกอบรมเป็นประจำเกี่ยวกับพฤติกรรมที่เหมาะสมภายในสภาพแวดล้อมควบคุมเหล่านี้ บริษัทสามารถลดเศษผิวหนังและละอองทางเดินหายใจได้เกือบ 90% ในพื้นที่ห้องสะอาดระดับ ISO 5 จากข้อมูลอุตสาหกรรมจริงจากวารสาร PDA ที่เผยแพร่เมื่อปีที่แล้ว สถานที่ที่นำโปรแกรมควบคุมมลพิษแบบครบวงจรมาใช้ประสบปัญหาในการปล่อยผลิตภัณฑ์ปลอดเชื้อเพียงครึ่งหนึ่งเมื่อเทียบกับสถานที่ที่ไม่มีมาตรการดังกล่าว โดยเฉพาะอย่างยิ่งแสดงให้เห็นถึงการลดลง 53% ภายในระยะเวลาสามปี

การปฏิบัติตามมาตรฐานกฎระเบียบสากล (FDA, EMA, cGMP และ ISO)

การปฏิบัติตามข้อกำหนดของ FDA, EMA และ cGMP ผ่านการรับรองและตรวจสอบความถูกต้องของห้องสะอาด

เพื่อให้เป็นไปตามมาตรฐานขององค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) สำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) และ cGMP ห้องสะอาดในโรงงานผลิตยาจะต้องผ่านกระบวนการรับรองและตรวจสอบความถูกต้องหลายขั้นตอน หน่วยงานกำกับดูแลส่วนใหญ่กำหนดให้มีการตรวจสอบอย่างสม่ำเสมอ รวมถึงการตรวจสอบประจำปี การเฝ้าติดตามสภาพแวดล้อมอย่างต่อเนื่อง และเอกสารจำนวนมากที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการควบคุมการปนเปื้อน ในเรื่องของความถูกต้องของข้อมูล FDA ต้องการบันทึกข้อมูลอย่างละเอียดที่สามารถติดตามจำนวนอนุภาคที่ตรวจพบได้ตลอดระยะเวลา ส่วนผู้ผลิตในยุโรปจะต้องปฏิบัติตามกฎระเบียบของ EMA ซึ่งระบุให้ใช้เทคนิคการเก็บตัวอย่างอากาศที่สอดคล้องกับมาตรฐาน ISO 14644-1 ข้อกำหนดเหล่านี้ไม่ใช่เพียงแค่การจัดทำเอกสารเท่านั้น แต่มีผลกระทบโดยตรงต่อการดำเนินงานประจำวันของสถานประกอบการ ตั้งแต่กำหนดตารางการบำรุงรักษาอุปกรณ์ ไปจนถึงหลักสูตรการฝึกอบรมพนักงาน

การจำแนกระดับห้องสะอาดตามมาตรฐาน ISO และบทบาทในการปฏิบัติตามข้อกำหนดด้านกฎระเบียบของอุตสาหกรรมยา

มาตรฐาน ISO โดยพื้นฐานแล้วเป็นเกณฑ์กำหนดว่าอะไรถือเป็นประสิทธิภาพที่ยอมรับได้เมื่อต้องนำผลิตภัณฑ์เข้าสู่ตลาดทั่วโลก สำหรับการผลิตยาฉีดปลอดเชื้อ บริษัทจำเป็นต้องปฏิบัติตามข้อกำหนดระดับ ISO Class 5 ซึ่งหมายถึงการควบคุมจำนวนอนุภาคให้อยู่ต่ำกว่า 3,520 ต่อลูกบาศก์เมตร ตามข้อบังคับ EU Annex 1 ในขณะเดียวกัน ระดับ ISO Class 7 ถึง 8 ที่มีความเข้มงวดน้อยกว่าแต่ยังคงสำคัญอยู่ ใช้หลักๆ สำหรับการผลิตยาทางปากชนิดแข็ง ระดับการจัดชั้นเหล่านี้ปรากฏอยู่ในรายการตรวจสอบประมาณ 8 จากทุกๆ 10 รายการจากหน่วยงานกำกับดูแลทั้ง FDA และ EMA เมื่อผู้ผลิตไม่สามารถปฏิบัติตามข้อกำหนด มักจะเผชิญกับการเรียกคืนผลิตภัณฑ์ ซึ่งโดยทั่วไปมีค่าใช้จ่ายประมาณ 2.3 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อครั้ง ตามข้อมูลอุตสาหกรรมล่าสุดในปี 2023

การทดสอบภาคสนามและการตรวจสอบยืนยันประสิทธิภาพในการดำเนินงานอย่างต่อเนื่องในสภาพแวดล้อมที่มีการควบคุม

การตรวจสอบอย่างต่อเนื่องช่วยให้มั่นใจในความสอดคล้องตามข้อกำหนดในระยะยาว โดยใช้เครื่องนับอนุภาคแบบเรียลไทม์ (ตรวจจับมลสารขนาด 0.5 ไมครอน), เซ็นเซอร์วัดความดันต่าง (รักษาระดับความดันต่าง 10–15 พาสกาล), และเครื่องเก็บตัวอย่างอากาศเพื่อตรวจหาจุลินทรีย์ชนิดที่ก่อให้เกิดหน่วยโคโลนี (CFUs) ตามกรอบแนวทาง GMP ขององค์การอนามัยโลก ซึ่งกำหนดให้ต้องดำเนินการทดสอบคุณสมบัติในการทำงาน (PQ) ทุกไตรมาส เพื่อยืนยันความสอดคล้องอย่างต่อเนื่องกับมาตรฐาน ISO ตลอดรอบการผลิต

ระบบวิศวกรรมหลัก: HVAC, การกรองอากาศ, และการจัดการการไหลของอากาศ

การกรองด้วยตัวกรอง HEPA และจำนวนรอบการเปลี่ยนถ่ายอากาศต่อชั่วโมง (ACH) ในการรักษาระดับสภาพปลอดเชื้อ

ตัวกรอง HEPA สามารถกำจัดอนุภาคขนาด 0.3 ไมครอนได้ถึง 99.97% ทำให้สามารถสร้างสภาพแวดล้อมตามมาตรฐาน ISO Class 5 ซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการปลอดเชื้อ อัตราการเปลี่ยนถ่ายอากาศต่อชั่วโมง (ACH) ที่อยู่ระหว่าง 20 ถึง 40 ช่วยให้มั่นใจได้ว่ามลสารในอากาศจะถูกเจือจางอย่างต่อเนื่อง งานวิจัยแสดงให้เห็นว่า สถานที่ที่มี ACH ที่ระดับ 30 สามารถลดปริมาณจุลินทรีย์ได้ถึง 72% เมื่อเทียบกับพื้นที่ที่มีการระบายอากาศต่ำกว่า

การออกแบบระบบระบายอากาศและกลยุทธ์การไหลของอากาศแบบทางเดียวเพื่อควบคุมการปนเปื้อน

ระบบการไหลของอากาศแบบเลมินาร์จะนำอากาศที่ผ่านตัวกรองแล้วให้ไหลอย่างสม่ำเสมอจากเพดานลงสู่พื้น เพื่อลดการเกิดการปั่นป่วนที่อาจทำให้อนุภาคกระจายไปทั่ว สิ่งนี้สอดคล้องกับแนวทางที่ FDA แนะนำเกี่ยวกับการรักษาระดับความแตกต่างของแรงดันระหว่างโซนห้องสะอาด โดยคุณลักษณะต่างๆ เช่น ห้องเปลี่ยนแรงดัน (airlocks) และแรงดันที่ลดระดับเป็นขั้นบันได (cascading pressure gradients) จะช่วยแยกพื้นที่เสี่ยงสูงออกจากสภาพแวดล้อมที่ควบคุมน้อยกว่า ซึ่งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมการปนเปื้อนโดยรวม

การผสานระบบปรับอากาศเพื่อสนับสนุนการควบคุมอุณหภูมิ ความชื้น และแรงดัน

ระบบปรับอากาศสำหรับอุตสาหกรรมยาสามารถควบคุมพารามิเตอร์สำคัญสามประการพร้อมกันได้:

• อุณหภูมิ : ควบคุมภายใน ±1°C เพื่อปกป้องสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (APIs) ที่ไวต่อความร้อน
• ความชื้น : รักษาระดับไว้ที่ 30–50% ความชื้นสัมพัทธ์ (RH) เพื่อป้องกันการเกิดไฟฟ้าสถิตและการเสื่อมสภาพจากความชื้น
• ความดัน : การตรวจสอบแรงดันแบบต่างระดับเพื่อให้มั่นใจว่าอากาศไหลในทิศทางเดียวจากพื้นที่ที่สะอาดกว่าไปยังพื้นที่ที่สะอาดน้อยกว่า

เซ็นเซอร์แบบเรียลไทม์และแผงควบคุมอัตโนมัติช่วยให้สามารถปรับแก้ได้ทันทีเมื่อเกิดการเบี่ยงเบนของสภาพแวดล้อม ซึ่งช่วยรักษาความถูกต้องของกระบวนการผลิต

การออกแบบห้องสะอาดและการตรวจสอบสภาพแวดล้อมเพื่อความสอดคล้องอย่างต่อเนื่อง

หลักการการออกแบบสำหรับกระบวนการปลอดเชื้อและการปิดผนึกสิ่งแวดล้อมในห้องสะอาดสำหรับอุตสาหกรรมยา

การออกแบบห้องสะอาดที่ดีขึ้นอยู่กับวัสดุที่ไม่หลุดร่วงเป็นอนุภาคหรือดูดซับสิ่งปนเปื้อน เช่น พื้นผิวสแตนเลสและแผ่นผนังพิเศษที่ต้านจุลชีพ วัสดุเหล่านี้ช่วยให้การทำความสะอาดทำได้ง่ายขึ้น และลดความเสี่ยงของการปนเปื้อนข้ามระหว่างกระบวนการผลิต การก่อสร้างเองก็มีความสำคัญเช่นกัน พื้นควรใช้รอยต่อแบบเชื่อมแทนที่จะเป็นร่องยาแนวที่ฝุ่นอาจซ่อนอยู่ และอุปกรณ์แสงสว่างจำเป็นต้องมีจอยน์ต์กันรั่วที่เหมาะสมเพื่อป้องกันการรั่วของอากาศ สถานที่หลายแห่งยังติดตั้งระบบไหลเวียนอากาศแบบทิศทางเดียวที่ช่วยผลักดันอนุภาคในอากาศออกจากพื้นที่ที่ไวต่อการปนเปื้อน เช่น สถานีบรรจุยา สำหรับบริษัทที่ผลิตสินค้าหลายชนิดในพื้นที่เดียวกัน ห้องสะอาดแบบโมดูลาร์ถือเป็นทางออกที่ชาญฉลาด เพราะสามารถรักษารอยต่อที่แน่นหนาได้ ในขณะเดียวกันก็สามารถจัดเรียงใหม่ได้เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงสายการผลิต ผู้ผลิตที่จริงจังส่วนใหญ่จะยึดถือตามใบรับรองวัสดุที่เข้มงวด ซึ่งปฏิบัติตามแนวทางคล้ายกับมาตรฐาน ISO 14644-5 แนวทางนี้ไม่เพียงแต่ทำให้หน่วยงานกำกับดูแลพึงพอใจ แต่ยังช่วยประหยัดเงินในระยะยาวจากการหยุดทำงานน้อยลงและปัญหาด้านคุณภาพที่ลดลง

การตรวจสอบสิ่งแวดล้อมแบบเรียลไทม์สำหรับอนุภาค จุลินทรีย์ และพารามิเตอร์ที่สำคัญ

เครือข่ายเซนเซอร์ทั่วทั้งสถานที่ทำการติดตามอนุภาคในอากาศลงได้ถึง 0.5 ไมครอน และยังสามารถตรวจจับจุลินทรีย์ที่มีชีวิตได้ อ้างอิงจากงานวิจัยของสถาบัน Ponemon เมื่อปีที่แล้ว ปัญหาการปนเปื้อนประมาณ 8 ใน 10 กรณี เกิดขึ้นจริงจากการเปลี่ยนแปลงระดับความชื้นหรือการผันผวนของอุณหภูมิ ข้อมูลที่รวบรวมจะถูกส่งตรงเข้าสู่ระบบบริหารอาคาร ซึ่งจะส่งการแจ้งเตือนทันทีเมื่อจำนวนอนุภาคเกินกว่าค่าที่กำหนดไว้ตามมาตรฐาน ISO Class 7 (คือ 3,520 อนุภาคต่อลูกบาศก์เมตร) การมีข้อมูลทันทีเช่นนี้หมายความว่าเจ้าหน้าที่สามารถดำเนินการแก้ไขปัญหาได้ภายใน 15 นาที สำหรับบริษัทที่ผลิตยาฉีด สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างมาก เพราะความล้มเหลวเพียงครั้งเดียวในการรักษาสภาพปลอดเชื้อมักทำให้ผู้ผลิตสูญเสียเงินประมาณ 740,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อแต่ละครั้ง

กลยุทธ์การควบคุมการปนเปื้อนเชิงรุกในพื้นที่ผลิตที่มีการจราจรหนาแน่นและเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา

ระบบท่อน้ำดันห้องสะอาดมักจะรักษาระดับความแตกต่างของแรงดันอากาศไว้ที่ประมาณ 10 ถึง 15 พาสกาลระหว่างพื้นที่ต่างๆ ซึ่งช่วยป้องกันไม่ให้อากาศไหลย้อนกลับเข้ามาอย่างไม่ต้องการในขณะที่มีการเคลื่อนย้ายวัสดุ การเคลื่อนไหวของเจ้าหน้าที่ผ่านพื้นที่เหล่านี้ก็มีความสำคัญเช่นกัน โดยพื้นที่ที่มีการจราจรหนาแน่นจะถูกแยกไว้ห่างจากพื้นที่สำคัญที่มีความเสี่ยงสูงต่อการปนเปื้อน ในขณะเดียวกัน ระบบระบายอากาศอัจฉริยะจะปรับเปลี่ยนการไหลของอากาศตามจำนวนบุคคลที่อยู่ในแต่ละส่วน สำหรับสถานที่ที่มีความต้องการผลิตที่เปลี่ยนแปลงไป ห้องโถงทางเข้าที่สามารถปรับเปลี่ยนได้พร้อมช่องส่งผ่านแบบล็อกซ้อนกันจะช่วยสร้างความแตกต่างอย่างมาก งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าระบบนี้ช่วยลดการปนเปื้อนของจุลินทรีย์เข้าสู่พื้นที่สำคัญได้ประมาณสองในสามเมื่อเทียบกับการออกแบบพื้นที่แบบคงที่ดั้งเดิม ความยืดหยุ่นในลักษณะนี้จึงให้การป้องกันภัยคุกคามจากการปนเปื้อนได้ดีกว่ามากในสภาพแวดล้อมการผลิตที่มีการเปลี่ยนแปลงอยู่ตลอดเวลา