EN
Günümüzde farmasötik temiz odalar, ilaç kalitesini etkileyebilecek her şeyi dışarıda tutmak için karmaşık mühendislik çözümlerine dayanmaktadır. Bu odalardaki HEPA filtreler, 0,3 mikron boyutuna kadar neredeyse tüm partikülleri yakalar ve üzerinden geçen maddenin yaklaşık %99,97'sini süzerek oldukça etkileyici bir performans sergiler. Çoğu tesis, saatte 20 ile 40 arasında hava değişimi sağlayarak temizlik açısından ISO 5 ila 7 standartlarına ulaşacak kadar taze bir ortam korur. Tüm bu katmanlar, steril ürünlerin üretiminde mikropların girmesini ve sorunlara yol açmasını önlemek için birlikte çalışır. Farmasötik İnovasyon Dergisi'nde yayımlanan son araştırmalar, uygun kirlilik kontrolünü uygulayan şirketlerin başarısız parti sayısında büyük bir düşüş yaşadığını doğruluyor; doğru protokolleri uygulamayan yerlere kıyasla yaklaşık üçte iki daha az sorun yaşanıyor.
Temiz odalar, dış kirleticilerin içeri girmesini engelleyebilmeleri için pozitif basınç altında tutulur ve bu da enjekte edilebilir ilaçların ve biyolojik ürünlerin kontaminasyondan arındırılmasını sağlar. Tüm şeyin düzenlemelere uygun olup olmadığını kontrol etmek için tesisler, gerçek zamanlı partikül sayıcıları ile mikrobiyal hava örnekleme ekipmanlarını kullanır. FDA ve EMA'nın özellikle Kategori 1 steril ürünlerle ilgili çok spesifik gereksinimleri vardır. Sadece birkaç koloni oluşturan birim (CFU) bulunması bile bir soruşturmayı başlatmaya yeterlidir. Bu kontrollü alanlarda neler olduğunun hastalar açısından gerçekten büyük önemi vardır. WHO'nun 2022 İlaç Güvenliği Raporu'na göre, kontamine olmuş enjekte edilebilirler geçen yıl her 10 ilaçla ilişkili olumsuz olaydan yaklaşık 4'ünün sorumlusuydu.
En son 2024 üretim kalite raporunda belirtildiği gibi, tüm otomatik sistemler yerinde olsa bile temiz odalarda bulunan tüm kontaminasyonların hâlâ yaklaşık %72'sinden insanlar sorumludur. Şirketler ISO 14644-7 kurallarına uygun katı giyim prosedürlerini uyguladığında, giriş noktalarına zorunlu hava duşlarını yerleştirdiğinde ve bu kontrollü ortamlar içinde doğru davranış konusunda düzenli eğitimler verdiğinde, ISO 5 temiz alanlarında cilt pulcuklarını ve solunum damlacıklarını neredeyse %90 oranında azaltmayı başarıyorlar. Geçen yıl yayımlanan PDA Dergisi'ndeki gerçek sektör verilerine bakıldığında, kapsamlı kontaminasyon kontrol programlarını uygulayan tesislerin, böyle önlemleri almayanlara kıyasla steril ürün çıkışlarıyla ilgili sorun yaşaması yaklaşık olarak yarı yarıya düşmüş ve özellikle üç yıllık dönemde %53'lük bir azalma görülmüştür.
FDA, EMA ve cGMP standartlarına uyum sağlamak için ilaç temiz odaları bir dizi sertifikasyon ve doğrulamadan geçer. Çoğu düzenleyici kurum, yıllık denetimler, sürekli çevre izleme ve kontaminasyonun ne kadar iyi kontrol edildiğini gösteren kapsamlı belgeler dahil olmak üzere düzenli kontroller talep eder. Veri bütünlüğü konusunda FDA, zaman içinde sayılan her parçacığı izleyen ayrıntılı kayıtlar ister. Öte yandan Avrupa üreticileri, ISO 14644-1 standartlarıyla uyumlu hava örnekleme tekniklerini özellikle öngören EMA kurallarına uymak zorundadır. Bu gereklilikler yalnızca kâğıt üzerinde kalan işlemler değildir; ekipman bakım programlarından personel eğitim programlarına kadar tesislerin günlük çalışmalarını doğrudan etkiler.
ISO standartları, ürünlerin dünya çapında piyasalara girişi açısından kabul edilebilir performansın nerede olduğunu belirlemede temel ölçütü oluşturur. Steril enjeksiyonların üretiminde şirketlerin, AB Ek 1 yönetmeliğine göre metreküp başına 3.520 partikül sayısının altına inmeyi gerektiren ISO Sınıf 5 gereksinimlerini karşılamaları gerekir. Bu arada daha az katı ancak yine de önemli olan ISO Sınıf 7 ile 8, özellikle oral katı ilaçların üretiminde uygulanır. Bu sınıflandırma seviyeleri, FDA ve EMA düzenleyici otoritelerinin denetim listelerinin yaklaşık 10'unda 8'inde yer alır. Üreticiler uyum sağlayamadıklarında, 2023 yılına ait sektör verilerine göre her biri ortalama 2,3 milyon dolar maliyet doğuran ürün geri çağırmalarla karşılaşabilirler.
Sürekli izleme, partikül sayıcılar (0,5 µm kirleticileri takip eder), diferansiyel basınç sensörleri (10–15 Pa kademelerini korur) ve CFU'ları tespit eden mikrobiyal hava örnekleyiciler aracılığıyla GMP çerçevesine göre üretim döngüleri boyunca ISO sınıflandırmalarına sürekli uyumu sağlar. Dünya Sağlık Örgütü'nün bu çerçevesi, üç aylık periyotlarda performans nitelendirme (PQ) testlerinin yapılmasını gerektirir.
HEPA filtreler, 0,3 mikron boyutundaki partiküllerin %99,97'sini uzaklaştırarak asetik işleme için gerekli olan ISO Sınıf 5 ortamlarının oluşturulmasını sağlar. Saatte 20 ila 40 arasında değişen hava değişim hızları (ACH), havadaki kirleticilerin sürekli olarak seyreltilmesini garanti eder. Araştırmalar, ACH değeri 30 olan tesislerin düşük ventilasyonlu alanlara kıyasla mikrobiyal sayımı %72 oranında azalttığını göstermiştir.
Laminar hava akışı sistemleri, filtrelenmiş havayı tavanından tabana doğru eşit bir şekilde yönlendirerek partiküllerin yayılmasına neden olabilecek türbülansı en aza indirir. Bu tasarım, temiz oda bölgeleri arasında basınç farkının korunması konusunda FDA'nın önerdiği uygulamalarla uyumludur. Hava kilidi ve kademeli basınç gradyanları gibi özellikler, yüksek riskli alanları daha az kontrollü ortamlardan izole ederek genel kirlilik kontrolünü artırır.
İlaç sektöründe kullanılan HVAC sistemleri aynı anda üç kritik parametreyi düzenler:
Gerçek zamanlı sensörler ve otomatik damperler, çevresel sapmalar meydana geldiğinde anında düzeltmeler yapılmasını sağlayarak süreç bütünlüğünü korur.
İyi bir temiz oda tasarımı, partikül salmayan ve kontaminasyonu emmeyen paslanmaz çelik yüzeyler ve özel antimikrobiyal duvar panelleri gibi malzemelere dayanır. Bu malzemeler temizliği kolaylaştırır ve üretim süreçleri sırasında çapraz kontaminasyon riskini azaltır. İnşaatın kendisi de önemlidir. Zeminler tozun gizlenebileceği derz hatları yerine kaynaklı eklem olmalıdır ve aydınlatma armatürlerinin hava sızdırmaması için uygun conta gereklidir. Birçok tesis ayrıca ilaç dolum istasyonları gibi hassas alanlardan havadaki partikülleri uzaklaştıran tek yönlü hava akışı sistemleri kurar. Aynı alanda birden fazla ürün üreten şirketler için modüler temiz odalar akıllıca bir çözümdür. Ürün hatları zaman içinde değiştiğinde yeniden düzenlemeye izin verirken gerekli sızdırmazlığı korur. Ciddi üreticilerin çoğu ISO 14644-5 standartlarına benzer yönetmeliklere göre katı malzeme sertifikalarına uyar. Bu yaklaşım yalnızca düzenleyici kurumları memnun tutmakla kalmaz, aynı zamanda daha az duruş süresi ve daha az kalite sorunu ile uzun vadede maliyet tasarrufu sağlar.
Tesis boyunca sensör ağları, 0,5 mikronun altındaki hava parçacıklarını izler ve ayrıca canlı mikroorganizmaları da tespit eder. Ponemon Enstitüsü'nün geçen yıl yaptığı araştırmaya göre, 10 kirlilik sorununun yaklaşık 8'i aslında nem seviyelerindeki değişikliklerden veya sıcaklık dalgalanmalarından kaynaklanıyor. Toplanan veriler doğrudan binanın yönetim sistemine gidiyor. Bu sistem, parçacık sayısının ISO Sınıf 7 standartlarına göre izin verilen miktarı aştığında (bu, metreküp başına 3.520 parçacık) uyarılar gönderir. Bu tür anlık bilgilere sahip olmak, personelin sadece 15 dakika içinde sorunlara atlayabilmesi anlamına geliyor. Enjekte edilebilir ilaç üreten şirketler için bu çok önemli çünkü kısırlık koşullarını korumada tek bir hata yapılması üreticilere her seferinde yaklaşık 740 bin dolar eder.
Temiz oda basınç kaskad sistemleri, malzemeler taşınırken istenmeyen havanın geri akışını engellemek için farklı alanlar arasında genellikle 10 ile 15 Pascal civarında hava basıncı farkı oluşturur. Personelin bu alanlarda hareket şekli de önemlidir. Yoğun trafiğin olduğu bölgeler, kontaminasyon riskinin en yüksek olduğu kritik alanlardan uzak tutulur. Aynı zamanda, akıllı havalandırma sistemleri, her bölmede fiilen bulunan kişi sayısına göre hava akışını ayarlar. Değişen üretim ihtiyaçlarıyla çalışan tesisler için, birbirine kilitli geçiş kapakları olan yeniden yapılandırılabilir antre odaları büyük fark yaratır. Çalışmalar, geleneksel sabit yerleşimli tasarımlara kıyasla bu tür odaların hassas alanlara mikropların girmesini yaklaşık üçte ik kadar azalttığını göstermiştir. Bu tür esneklik, sürekli gelişen üretim ortamlarında kontaminasyon tehditlerine karşı çok daha iyi bir koruma sağlar.
