EN
Dnesné farmaceutické čisté miestnosti sa opierajú o sofistikované inžinierske riešenia, ktoré bránia vnikaniu akýchkoľvek látok, ktoré by mohli ovplyvniť kvalitu liekov. HEPA filtre v týchto miestnostiach zachytia takmer všetky častice do veľkosti 0,3 mikrometra, čo je pôsobivé s ohľadom na to, že odstránia približne 99,97 % nečistôt prechádzajúcich cez ne. Väčšina zariadení udržiava výmenu vzduchu medzi 20 a 40-krát za hodinu, čím zabezpečuje dostatočnú čerstvosť na dosiahnutie štandardov ISO 5 až 7 pre čistotu. Všetky tieto vrstvy spoločne pôsobia proti vnikaniu mikroorganizmov a predchádzajú problémom pri výrobe sterilných výrobkov. Nedávne výskumy publikované v časopise Journal of Pharmaceutical Innovation to potvrdzujú, keď ukázali, že spoločnosti s efektívnou kontrolou kontaminácie zaznamenali výrazný pokles počtu nepodarkov – približne o dve tretiny menej problémov ako miesta, ktoré nesledovali primerané postupy.
Čisté miestnosti sú udržiavané pod pretlakom, aby sa zabránilo vniknutiu vonkajších kontaminantov, čo zabezpečuje nekontaminovanosť injekčných liekov a biologických produktov. Na overenie dodržiavania predpisov používajú zariadenia počítacie zariadenia pre častice v reálnom čase spolu so zariadeniami na odber mikrobiálneho vzduchu. FDA a EMA majú veľmi konkrétne požiadavky, najmä pokiaľ ide o sterilné produkty kategórie 1. Už nájdenie niekoľkých kolóniotvorných jednotiek (CFU) je dôvodom na zahájenie vyšetrovania. To, čo sa deje vo vnútri týchto kontrolovaných priestorov, má skutočný vplyv na pacientov. Podľa Správy Svetovej zdravotníckej organizácie o bezpečnosti liekov z roku 2022 boli kontaminované injekčné lieky zodpovedné za takmer 4 z každých 10 nežiaducich udalostí súvisiacich s liekmi minulý rok.
Ľudia stále predstavujú približne 72 % všetkých kontaminantov nachádzajúcich sa v čistých miestnostiach, aj napriek existencii všetkých automatizovaných systémov, ako uvádza najnovšia správa o kvalite výroby z roku 2024. Keď spoločnosti uplatňujú prísne postupy obliekania podľa smerníc ISO 14644-7, inštalujú povinné vzduchové sprchy na vstupoch a poskytujú pravidelné školenia o správnom správaní vo vnútri týchto regulovaných prostredí, podarí sa im znížiť množstvo kožných šupiek a dýchacích kvapiek takmer o 90 % v čistých priestoroch ISO 5. Podľa skutočných priemyselných údajov z PDA Journal publikovaných minulý rok, zariadenia, ktoré zavedené komplexné programy kontroly kontaminácie, zažili približne polovičný počet problémov s uvoľňovaním sterilných výrobkov v porovnaní so zariadeniami bez takýchto opatrení, konkrétne zníženie o 53 % v trojročnom období.
Na spĺňanie noriem FDA, EMA a cGMP prechádzajú farmaceutické čisté miestnosti sériou certifikácií a validácií. Väčšina regulačných orgánov trvá na pravidelných kontrolách vrátane ročných audítov, nepretržitého monitorovania prostredia a podrobnej dokumentácie, ktorá preukazuje účinnosť kontroly kontaminácie. Pokiaľ ide o integritu dát, FDA si vyžaduje podrobné záznamy sledujúce každú spočítanú časticu v priebehu času. Medzitým európski výrobcovia musia dodržiavať pravidlá EMA, ktoré špecificky vyžadujú techniky odberu vzoriek vzduchu v súlade so štandardmi ISO 14644-1. Tieto požiadavky nie sú len formálnou byrokraciou – priamo ovplyvňujú prevádzku zariadení z dňa na deň a tým ovplyvňujú všetko, od plánov údržby zariadení až po programy školenia personálu.
Normy ISO v podstate stanovujú minimálne požiadavky na prijateľný výkon pri uvádzaní výrobkov na trhy po celom svete. Pri sterilných injekciách musia spoločnosti spĺňať požiadavky ISO triedy 5, čo znamená udržiavať množstvo častíc pod 3 520 na kubický meter podľa predpisov EU prílohy 1. Medzitým sa menej prísne, ale stále dôležité, triedy ISO 7 až 8 vzťahujú hlavne na výrobu perorálnych liekov v pevnej forme. Tieto klasifikačné úrovne sa objavujú približne v ôsmich zo šiestich desiatich kontrolných zoznamoch regulačných orgánov FDA aj EMA. Ak výrobcovia nesplnia tieto požiadavky, často čelia spätnému odvolaniu výrobkov, ktoré podľa údajov z priemyslu za rok 2023 stojí približne 2,3 milióna dolárov za každý prípad.
Neustále monitorovanie zabezpečuje dlhodobú dodržiavanie požiadaviek prostredníctvom detektorov častíc v reálnom čase (sledovanie kontaminantov 0,5 µm), snímačov rozdielneho tlaku (udržiavanie spádu 10–15 Pa) a vzorkovačov mikrobiálneho ovzdušia na detekciu CFU. Rámec GMP Svetovej zdravotníckej organizácie vyžaduje štvrťročné testy overenia výkonu (PQ) na overenie stálej zhody s klasifikáciami ISO počas výrobných cyklov.
HEPA filtre odstraňujú 99,97 % častíc veľkosti 0,3 mikrometra, čím umožňujú vytváranie prostredí ISO triedy 5, ktoré sú nevyhnutné pre aseptické spracovanie. Počet výmen vzduchu za hodinu (ACH) v rozmedzí od 20 do 40 zabezpečuje nepretržité riedenie vzduchových kontaminantov. Výskum ukazuje, že objekty s ACH 30 dosahujú zníženie mikrobiálneho znečistenia o 72 % voči priestorom s nižšou ventiláciou.
Systémy laminárneho prúdenia vzduchu smerujú filtrovaný vzduch rovnomerne od stropu k podlahe, čím minimalizujú turbulencie, ktoré by mohli šíriť častice. Tento dizajn zodpovedá odporúčaniam FDA pre udržiavanie tlakových rozdielov medzi zónami čistých miestností. Prvky, ako sú vzduchové komory a postupné tlakové gradienty, izolujú vysokorizikové oblasti od menej kontrolovaných prostredí a tým zlepšujú celkovú kontrolu kontaminácie.
Farmaceutické systémy HVAC súčasne regulujú tri kľúčové parametre:
Snímače v reálnom čase a automatické klapky umožňujú okamžité úpravy pri výskytu odchýlok prostredia, čím sa zachováva integrita procesu.
Dobrý návrh čistých miestností závisí od materiálov, ktoré nevydávajú častice ani nepohlcujú nečistoty, ako sú povrchy z nehrdzavejúcej ocele a špeciálne antimikrobiálne stenové panely. Tieto materiály uľahčujú čistenie a znížia riziko krížového znečistenia počas výrobných procesov. Dôležitá je aj samotná konštrukcia. Podlahy by mali mať zvárané spoje namiesto spár, v ktorých sa môže hromadiť prach, a osvetľovacie zariadenia potrebujú vhodné tesnenia, aby sa zabránilo úniku vzduchu. Mnohé prevádzky tiež inštalujú jednosmerné systémy prúdenia vzduchu, ktoré odsávajú vo vzduchu obsiahnuté častice preč od citlivých oblastí, ako sú stanice na plnenie liekov. Pre spoločnosti, ktoré vyrábajú viacero produktov v rovnakom priestore, poskytujú modulárne čisté miestnosti inteligentné riešenie. Zachovávajú nevyhnutné tesnenia a zároveň umožňujú preusporiadanie, keď sa výrobné linky menia v priebehu času. Väčšina vážnych výrobcov dodržiava prísne certifikácie materiálov podľa smerníc podobných normám ISO 14644-5. Tento prístup nielen uspokojí regulačné orgány, ale dlhodobo v skutočnosti šetrí peniaze znížením výpadkov a menším výskytom kvalitatívnych problémov.
Sieť snímačov po celom zariadení sleduje vzduchové častice až do veľkosti 0,5 mikrometra a tiež detekuje živé mikroorganizmy. Podľa výskumu inštitútu Ponemon z minulého roka približne osem z desiatich problémov s kontamináciou vyplýva zo zmien vlhkosti alebo kolísania teploty. Zozbierané údaje sú priamo odosielané do systému riadenia budovy, ktorý následne generuje upozornenia v prípade, že počet častíc prekročí povolenú hranicu podľa štandardu ISO trieda 7 (čo je 3 520 častíc na kubický meter). Okamžitý prístup k takýmto informáciám umožňuje personálu zareagovať na problémy už do 15 minút. Pre spoločnosti vyrábajúce injekčné lieky je to mimoriadne dôležité, keďže každá jedna chyba pri zachovaní sterilných podmienok obvykle stojí výrobcov približne 740 000 USD.
Systémy tlakovej kaskády v čistých miestnostiach zvyčajne udržiavajú rozdiel tlaku vzduchu okolo 10 až 15 Pascalov medzi jednotlivými priestormi, čo bráni nežiaducemu spätnému prúdeniu vzduchu pri presune materiálov. Dôležitá je tiež cesta, ktorou personál týmito priestormi prechádza. Zóny s vysokým prevádzkovým zaťažením sú umiestnené oddelene od kritických oblastí s najvyšším rizikom kontaminácie. Súčasne inteligentné vetracie systémy prispôsobujú prúdenie vzduchu podľa skutočného počtu osôb prítomných v každej sekcii. Pre zariadenia, ktoré čelia meniacim sa výrobným požiadavkám, predstavujú rekonfigurovateľné predpriestory vybavené blokovacími prechodovými komorami významný pokrok. Štúdie ukazujú, že oproti tradičným pevným návrhom dokážu znížiť množstvo mikróbov vnikajúcich do citlivých oblastí približne o dve tretiny. Takýto druh flexibility ponúka výrazne lepšiu ochranu proti hrozbám kontaminácie vo výrobných prostrediach, ktoré sa neustále vyvíjajú.
