EN
Lääketeollisuuden puhdastilat perustuvat nykyään monimutkaisiin teknisiin ratkaisuihin, jotka estävät kaikenlaiset laadun kannalta haitalliset tekijät. Näissä tiloissa käytettävät HEPA-suodattimet poistavat lähes kaikki hiukkaset kooltaan 0,3 mikrometriä pienemmät, mikä on melko vaikuttavaa, sillä ne suodattavat noin 99,97 %:n tehokkuudella kaikista niiden läpi kulkevasta ilmasta. Useimmat tilat vaihtavat ilmaa 20–40 kertaa tunnissa, mikä pitää ilman tarpeeksi tuoreena saavuttaakseen puhtausluokat ISO 5–7. Kaikki nämä kerrokset toimivat yhdessä estämässä mikrobien pääsyn ja ongelmien syntymisen steriilien tuotteiden valmistuksessa. Tuore tutkimus, joka julkaistiin Journal of Pharmaceutical Innovationissa, vahvistaa tämän: yrityksillä, joilla on hyvä kontaminaationhallinta, oli huomattavasti vähemmän epäonnistuneita eriä – noin kaksi kolmasosaa vähemmän ongelmia kuin paikoissa, jotka eivät noudattaneet asianmukaisia protokollia.
Puhdastilat pidetään ylipaineessa, jotta ne voivat estää ulkoiset saasteet pääsemästä sisään ja näin pitää ruiskutettavat lääkkeet ja biologiset tuotteet saasteettomina. Varmistaakseen, että kaikki täyttää sääntelyvaatimukset, tilat käyttävät reaaliaikaisia hiukkasmittareita sekä mikrobiologisten ilmanäytteiden ottamiseen tarkoitettua laitteistoa. FDA ja EMA asettavat erityisen tiukat vaatimukset, erityisesti luokan 1 steriilituotteita käsiteltäessä. Jo muutaman koloformisoivan yksikön (CFU) löytyminen riittää aloittamaan tutkinnan. Siitä, mitä näissä valvotuissa tiloissa tapahtuu, on merkitystä potilaille. Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2022 lääketurvallisuusraportin mukaan saastuneet infuusiokelpoiset valmisteet aiheuttivat lähes neljä kymmenestä lääkeperäisestä haittavaikutuksesta viime vuonna.
Ihmiset aiheuttavat edelleen noin 72 % kaikista saasteista puhtaita huoneita koskevassa viimeisimmässä vuoden 2024 valmistuksen laaturaportissa mainitussa tilanteessa, vaikka kaikki automatisoidut järjestelmät ovat käytössä. Kun yritykset noudattavat tiukkoja pukeutumisohjeita ISO 14644-7 -standardin mukaisesti, asentavat pakolliset ilmakuivaimet sisääntulopisteisiin ja tarjoavat säännöllistä koulutusta oikeasta käyttäytymisestä näissä valvotuissa ympäristöissä, he pystyvät vähentämään ihon kuorimia ja hengitystieträpiä lähes 90 %:sti ISO 5 -luokan puhtaissa tiloissa. Viime vuonna julkaistusta PDA-lehden teollisuustietojen perusteella toimipaikat, jotka ottivat käyttöön kattavat saastumisen torjuntakalvosuunnitelmat, kokeilivat noin puolet vähemmän ongelmia steriilien tuotteiden vapauttamisessa verrattuna niihin, joilla ei ollut tällaisia toimenpiteitä, erityisesti osoittaen 53 %:n vähentymisen kolmen vuoden ajanjakson aikana.
Lääketeollisuuden puhdastilojen on läpäistävä sarja sertifiointeja ja validointeja täyttääkseen FDA:n, EMA:n ja cGMP-vaatimukset. Useimmat säätelyviranomaiset vaativat säännöllisiä tarkastuksia, mukaan lukien vuosittaiset auditoinnit, jatkuva ympäristön seuranta ja runsaasti dokumentaatiota saasteiden hallinnan tehokkuudesta. Tietojen eheyden osalta FDA korostaa yksityiskohtaista dokumentaatiota, joka seuraa jokaisen ajassa lasketun hiukkasen määrää. Euroopassa valmistajien on puolestaan noudatettava EMA:n sääntöjä, joissa erityisesti vaaditaan ilmanäytteenottomenetelmiä, jotka ovat linjassa ISO 14644-1 -standardin kanssa. Näitä vaatimuksia ei tarvitse nähdä pelkkinä paperityönä, sillä ne vaikuttavat suoraan tilojen päivittäiseen toimintaan ja heijastuvat kaikkeen muuhun, mukaan lukien laitteiden kunnossapitotaulukot ja henkilöstön koulutusohjelmat.
ISO-standardit määrittävät periaatteessa kriteerit sille, mikä katsotaan hyväksyttäväksi suorituskyvyksi tuotteiden saattamisessa markkinoille ympäri maailmaa. Steriilien injektioiden valmistuksessa yritysten on täytettävä ISO-luokan 5 vaatimukset, mikä tarkoittaa hiukkasmäärän pitämistä alle 3 520 hiukkasta kuutiometriä kohti EU:n liitteen 1 mukaisten säännösten mukaan. Vähemmän tiukat, mutta silti tärkeät ISO-luokat 7–8 koskevat pääasiassa suun kautta otettavien kiinteiden lääkkeiden valmistusta. Nämä luokitus tasot esiintyvät noin 8:lla 10:stä FDA:n ja EMA:n valvontalistoista. Kun valmistajat eivät noudata näitä määräyksiä, heidän on usein jouduttava tuoteretkien kohteeksi, joista kustannukset ovat viimeisimmän vuoden 2023 teollisuusaineiston mukaan tyypillisesti noin 2,3 miljoonaa dollaria kertaalleen.
Jatkuva valvonta varmistaa pitkäaikaisen noudattamisen reaaliaikaisilla hiukkasmittareilla (jotka seuraavat 0,5 µm epäpuhtauksia), paine-eroantureilla (ylläpitäen 10–15 Pa väheneviä painetasoja) ja mikrobiologisten ilmanäytteidenottimien avulla havaittavilla CFU-arvoilla. Maailman terveysjärjestön GMP-kehys edellyttää neljännesvuosittaisia suorituskykyvarmennuksen (PQ) testejä, jotta voidaan vahvistaa johdonmukainen noudattaminen ISO-luokituksiin tuotantosyklien aikana.
HEPA-suodattimet poistavat 99,97 % hiukkasista, joiden koko on 0,3 mikrometriä, mahdollistaen näin aseptiseen prosessointiin välttämättömien ISO-luokan 5 -ympäristöjen luomisen. Ilmanvaihtokertojen (ACH) määrä 20–40 välillä varmistaa ilmassa olevien epäpuhtauksien jatkuvan laimentumisen. Tutkimukset osoittavat, että tiloissa, joissa ACH on 30, mikrobimäärät ovat 72 % pienemmät verrattuna alueisiin, joilla on heikompi ilmanvaihto.
Laminaarivirtausjärjestelmät ohjaavat suodatettua ilmaa tasaisesti kattoa lattiaa kohti, minimoimalla turbulenssin, joka voisi levittää hiukkasia. Tämä rakenne noudattaa FDA:n suosituksia puhtausluokkien alueiden paine-erojen ylläpitämisestä. Ominaisuudet, kuten ilmalukot ja portaittain vähenevät painegradientit, eristävät korkean riskin alueet vähemmän hallituilta ympäristöiltä, parantaen kokonaisvaltaista saastumisen torjuntaa.
Lääketeollisuuden ilmanvaihdojärjestelmät säätelevät samanaikaisesti kolmea kriittistä parametria:
Reaaliaikaiset anturit ja automatisoidut säätimet mahdollistavat välittömät säädöt, kun ympäristöpoikkeamat esiintyvät, säilyttäen prosessin eheyden.
Hyvä puhdastilasuunnittelu perustuu materiaaleihin, jotka eivät irrota hiukkasia tai ime kosteutta, kuten ruostumattomista teräksistä valmistettuihin pinnoitteisiin ja erityisiin mikrobien kasvua estäviin seinäpaneileihin. Nämä materiaalit helpottavat puhdistamista ja vähentävät ristisaastumisen riskiä tuotantoprosessien aikana. Myös rakentaminen itsessään on tärkeää. Lattioiden liitokset tulisi hitsata eikä laastia, jotta pöly ei pääse kertymään saumoille, ja valaisimissa tulee olla asianmukaiset tiivisteet ilmavuotojen estämiseksi. Monissa tiloissa on myös asennettu yhdensuuntaisia ilmavirta-järjestelmiä, jotka ohjaavat ilmassa olevat hiukkaset pois herkillä alueilta, kuten lääkeainetta täytettäviltä työasemilta. Yrityksille, jotka tuottavat useita tuotteita samassa tilassa, modulaariset puhdastilat tarjoavat älykkään ratkaisun. Ne säilyttävät tarvittavat tiiviit sulut samalla kun mahdollistavat uudelleenjärjestelyn, kun tuotevalikoimia muutetaan ajan myötä. Useimmat vakavasti otetut valmistajat noudattavat tiukkoja materiaalitodistuksia, jotka perustuvat ISO 14644-5 -standardin kaltaisiin ohjeisiin. Tämä lähestymistapa pitää ei ainoastaan sääntelyviranomaiset tyytyväisinä, vaan säästää pitkällä aikavälillä rahaa vähentämällä käyttökatkoja ja laatuongelmia.
Anturiverkot koko tilassa seuraavat ilmassa olevia hiukkasia aina 0,5 mikroniin saakka sekä havaitsevat myös eläviä mikro-organismeja. Viime vuoden Ponemon Institutin tutkimuksen mukaan noin 8 kontaminaatio-ongelmasta 10 johtuu kosteustason tai lämpötilan vaihteluista. Kerätty tieto siirtyy suoraan rakennuksen hallintajärjestelmään, joka puolestaan lähettää varoituksia aina kun hiukkasmäärä ylittää sallitun rajan ISO-luokan 7 standardien mukaan (eli 3 520 hiukkasta kuutiometriä kohti). Tämänkaltaisen välittömän tiedon ansiosta henkilökunta voi puuttua ongelmiin jo 15 minuutin kuluessa. Tämä on erityisen tärkeää yrityksille, jotka valmistavat ruiskutettavia lääkkeitä, sillä yhden steriiliepätoiminnan aiheuttama epäonnistuminen maksaa valmistajalle tyypillisesti noin 740 000 dollaria joka kerta.
Puhtaatilapainejärjestelmät ylläpitävät tyypillisesti ilmanpaine-eroja noin 10–15 pascalia eri alueiden välillä, mikä estää epätoivottua ilmavirtausta takaisin, kun materiaaleja siirretään. Myös henkilökunnan liikkumistapa näiden tilojen kautta on tärkeää. Suuret liikennevyöhykkeet sijoitetaan erilleen kriittisistä alueista, joissa saastumisvaara on suurimmillaan. Samanaikaisesti älykkäät ilmanvaihtojärjestelmät säätävät ilmavirtauksia sen mukaan, kuinka monta henkilöä todella on kussakin osassa. Tuotantotarpeissaan muuttuville tiloille uudelleenjärjestettävät esitilat, jotka on varustettu lukittavilla läpivientiluukulla, tekevät merkittävän eron. Tutkimukset osoittavat, että ne vähentävät mikrobien pääsyä herkille alueille noin kaksi kolmasosaa verrattuna perinteisiin kiinteisiin asetteluihin. Tämäntyyppinen joustavuus tarjoaa huomattavasti paremman suojan saastumisuhkia vastaan valmistuksessa, joka jatkuvasti kehittyy.
