EN
A mai gyógyszeripari tisztaterek kifinomult műszaki megoldásokra támaszkodnak, hogy kizárják azokat a tényezőket, amelyek befolyásolhatnák a gyógyszerek minőségét. A tisztatermekben alkalmazott HEPA-szűrők majdnem az összes, 0,3 mikronos részecskét visszatartják, ami elég lenyűgöző tekintve, hogy a rajtuk áthaladó anyag körülbelül 99,97%-át kiszűrik. A legtöbb létesítmény óránként 20 és 40 közötti levegőcserét tart fenn, így biztosítva a friss levegőt ahhoz, hogy elérjék a tisztaságra vonatkozó ISO 5–7 szabványokat. Mindezen rétegek együttesen akadályozzák meg, hogy mikrobák kerüljenek be, és problémákat okozzanak a steril termékek gyártása során. A Journal of Pharmaceutical Innovation legutóbbi kutatása is alátámasztja ezt, kimondva, hogy azok a vállalatok, amelyek hatékony szennyeződés-ellenőrzést alkalmaznak, drámaian csökkentették a selejtes tételszámot – körülbelül kétharmaddal kevesebb hiba fordult elő náluk, mint azoknál a helyeknél, amelyek nem tartják be a megfelelő protokollokat.
A tisztaszobákat pozitív nyomás alatt tartják, hogy megakadályozzák a külső szennyeződések bejutását, ezzel biztosítva az injekciós készítmények és biológiai termékek szennyeződésmentességét. Annak ellenőrzésére, hogy minden megfeleljen az előírásoknak, a létesítmények valósidejű részecskeszámlálókat és mikrobiológiai levegőmintavételi berendezéseket használnak. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyelete (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) igen szigorú követelményeket támaszt itt, különösen az 1. kategóriájú steril termékek esetében. Már néhány kolóniaképző egység (CFU) kimutatása is elegendő egy vizsgálat elindításához. Ami ezekben a szabályozott terekben történik, az közvetlen hatással van a betegekre. A WHO 2022-es Gyógyszerbiztonsági Jelentése szerint a szennyezett injekciós készítmények múlt évben majdnem a gyógyszerhez kapcsolódó kedvezőtlen események tíznek négyét okozták.
A legújabb, 2024-es gyártási minőségi jelentés szerint még mindig az emberek okozzák a tisztatermekben talált szennyeződések körülbelül 72%-át, annak ellenére, hogy minden automatizált rendszer jelen van. Amikor a vállalatok szigorú öltözködési előírásokat alkalmaznak az ISO 14644-7 irányelvek szerint, kötelező légzuhanyokat telepítenek a bejáratoknál, és rendszeresen képezik ki a dolgozókat a megfelelő viselkedésre ezekben a szabályozott környezetekben, akkor a bőrlepények és légúti cseppek mennyiségét majdnem 90%-kal csökkenteni tudják az ISO 5-ös tisztasági fokozatú területeken. A tavaly megjelent PDA Journal iparági adatait tekintve, azok a létesítmények, amelyek teljes szennyeződés-ellenőrzési programot vezettek be, körülbelül felére csökkentették a steril termékek forgalomba bocsátásával kapcsolatos problémákat azokhoz képest, amelyek nem rendelkeztek ilyen intézkedésekkel, konkrétan 53%-os csökkenést mutattak három év alatt.
A gyógyszeripari tisztaterek az FDA, az EMA és a cGMP szabványainak teljesítése érdekében számos tanúsításon és érvényesítésen mennek keresztül. A szabályozó hatóságok többsége rendszeres ellenőrzéseket ír elő, ideértve az évente ismétlődő könyvvizsgálatokat, folyamatos környezeti monitorozást, valamint a szennyezés elleni védekezés hatékonyságát bizonyító kiterjedt dokumentációt. Az adatintegritás tekintetében az FDA különösen részletes nyilvántartást vár el, amely időbeli sorrendben rögzíti az összes megszámlált részecskét. Eközben az európai gyártóknak az EMA szabályait kell követniük, amelyek kifejezetten az ISO 14644-1 szabványnak megfelelő levegőmintavételi technikákat írnak elő. Ezek az előírások pedig nem csupán papírmunka keretén belül léteznek, hanem közvetlen hatással vannak a létesítmények napi működésére, befolyásolva mindent az eszközök karbantartási ütemtervétől kezdve a személyzet képzési programjaig.
Az ISO szabványok alapvetően meghatározzák az elfogadható teljesítményhez szükséges követelményeket, amikor a termékek világszerte történő forgalomba hozataláról van szó. A steril injekciók előállításához a vállalatoknak meg kell felelniük az ISO 5. osztályú előírásoknak, ami azt jelenti, hogy a részecskék számát az EU 1. melléklete szerinti előírásoknak megfelelően 3520 darab köbméterenként kell tartaniuk. Eközben a kevésbé szigorú, de továbbra is fontos ISO 7–8. osztály főként a szájon át alkalmazható szilárd gyógyszerek gyártására vonatkozik. Ezek a besorolási szintek az FDA és az EMA felügyelő hatóságainak kb. tízből nyolc ellenőrzési listáján szerepelnek. Ha a gyártók nem tesznek eleget ezeknek az előírásoknak, gyakran termékvisszahívással nézhetik szembe magukat, melyek költsége a 2023-as iparági adatok szerint átlagosan körülbelül 2,3 millió dollár lehet.
A folyamatos monitorozás hosszú távú megfelelőséget biztosít valós idejű részecskeszámlálók (0,5 µm szennyeződések nyomon követése), differenciális nyomásszenzorok (10–15 Pa lépcsőzetek fenntartása) és mikrobiális levegőmintavételezők által, amelyek a kolóniaképző egységeket (CFU) észlelik. A Világ Egészségügyi Szervezet (WHO) GMP kereteit negyedévente elvégzendő teljesítményminősítési (PQ) vizsgálatok igényel, melyek célja az ISO besorolásokhoz való tartós illeszkedés ellenőrzése a termelési ciklusok során.
A HEPA-szűrők eltávolítják a 0,3 mikronos részecskék 99,97%-át, lehetővé téve az ISO 5. osztályú tisztaságfokú környezet kialakítását, amely elengedhetetlen az aszeptikus folyamatokhoz. Az óránkénti levegőcserék (ACH) 20 és 40 közötti tartománya biztosítja a levegőben lévő szennyeződések folyamatos hígulását. Kutatások szerint az ACH 30-at alkalmazó létesítményekben a mikrobiális szintek 72%-kal alacsonyabbak, mint a kevésbé szellőztetett területeken.
A lamináris áramlási rendszerek szűrt levegőt irányítanak egyenletesen a mennyezetről a padlóra, minimalizálva az olyan turbulenciát, amely részecskéket terjeszthet. Ez a kialakítás összhangban áll az FDA ajánlásaival a tisztaterük közötti nyomáskülönbségek fenntartásával kapcsolatban. Olyan jellemzők, mint például a légtérkamrák és a fokozatos nyomásgradiensek, elkülönítik a nagyobb kockázatú területeket a kevésbé szabályozott környezettől, ezzel javítva a szennyeződés-ellenőrzést.
A gyógyszeripari épületgépészeti rendszerek egyszerre szabályozzák a következő három kritikus paramétert:
Valós idejű szenzorok és automatikus szelepek lehetővé teszik az azonnali beavatkozást környezeti eltérések esetén, így fenntartva a folyamat integritását.
A jó tisztatéri tervezés olyan anyagokra épül, amelyek nem bocsátanak ki részecskéket, és nem szívják fel a szennyeződéseket, például rozsdamentes acél felületek és speciális antimikrobiális falpanelek. Ezek az anyagok megkönnyítik a tisztítást, és csökkentik a keresztszennyeződés kockázatát a gyártási folyamatok során. A szerkezet maga is fontos. A padlóknak hegesztett varratokkal kell rendelkezniük, nem pedig fugákkal, ahol por rejtőzhet, és a világítótesteknek megfelelő tömítésekkel kell rendelkezniük, hogy megakadályozzák a levegőszivárgást. Számos létesítmény unidirekcionális légáram-rendszert is telepít, amely a levegőben lévő részecskéket eltávolítja az érzékeny területektől, mint például a gyógyszerkitöltő állomások. Azok számára a vállalatok számára, amelyek ugyanabban a térben több terméket is előállítanak, a moduláris tisztatermek okos megoldást jelentenek. Ezek fenntartják a szükséges tömítéseket, miközben lehetővé teszik az újraösszeállítást, amikor az idő múlásával megváltoznak a termékvonalak. A komolyabb gyártók általában szigorú anyagminősítéseket alkalmaznak, amelyek az ISO 14644-5 szabványhoz hasonló irányelveket követnek. Ez a megközelítés nemcsak az engedélyeztető hatóságokat teszi elégedetté, hanem hosszú távon pénzt is takarít meg a leállások csökkentésével és a minőségi problémák csökkentésével.
Szenzorhálózatok az egész létesítményben nyomon követik a levegőben lévő részecskéket egészen 0,5 mikronig, valamint észlelik az élő mikroorganizmusokat. A Ponemon Institute múlt évéből származó kutatás szerint a szennyeződések körülbelül nyolc esetéből tíz a páratartalom vagy a hőmérséklet ingadozásából ered. A gyűjtött adatok közvetlenül a létesítmény irányítási rendszerébe kerülnek, amely figyelmeztetéseket küld ki, amikor a részecskék száma meghaladja az ISO 7. osztályú szabványokban megengedett határt (ez 3520 részecske köbméterenként). Az ilyen azonnali információ birtoklása azt jelenti, hogy a dolgozók mindössze 15 percen belül beavatkozhatnak. Ez különösen fontos az injekciós gyógyszereket gyártó vállalatok számára, mivel egyetlen sterilitási feltétel megsértése átlagosan körülbelül 740 ezer dollárba kerül a gyártóknak.
A tisztatermi nyomáskaszkád-rendszerek általában 10–15 Pascal között tartják a levegőnyomás-különbséget a különböző területek között, így megakadályozva a nem kívánt visszairamlást, amikor anyagokat mozgatnak. A személyzet mozgásának módja is fontos. A nagy forgalmú területeket elkülönítik a kritikus zónáktól, ahol a szennyeződés kockázata a legmagasabb. Ugyanakkor az intelligens szellőztető rendszerek a ténylegesen jelen lévő személyek számától függően állítják be a légáramlást. Azok számára a létesítmények számára, amelyek változó termelési igényekkel küzdenek, az egymással összekapcsolt átjáró nyílásokkal felszerelt újrakonfigurálható előterek jelentős javulást jelentenek. Tanulmányok kimutatták, hogy ezek mintegy kétharmaddal csökkentik a mikrobák érzempontú területekre jutásának esélyét a hagyományos, rögzített elrendezésekhez képest. Ez a fajta rugalmasság sokkal hatékonyabb védelmet nyújt a szennyeződés ellen olyan gyártási környezetekben, amelyek folyamatosan fejlődnek.
