EN
Современные фармацевтические чистые помещения полагаются на сложные инженерные решения, чтобы исключить попадание любых веществ, которые могут повлиять на качество лекарств. HEPA-фильтры в этих помещениях задерживают почти все частицы размером до 0,3 микрон, что весьма впечатляет, учитывая, что они улавливают около 99,97% всех частиц, проходящих через них. Большинство предприятий обеспечивают обновление воздуха от 20 до 40 раз в час, поддерживая достаточную свежесть для соответствия стандартам чистоты ISO 5–7. Все эти меры работают совместно, предотвращая проникновение микроорганизмов и возникновение проблем при производстве стерильных продуктов. Недавние исследования, опубликованные в журнале Journal of Pharmaceutical Innovation, подтверждают это: компании с эффективным контролем загрязнений зафиксировали значительное снижение числа бракованных партий — примерно на две трети меньше проблем по сравнению с предприятиями, не соблюдающими надлежащие протоколы.
Чистые помещения поддерживаются под избыточным давлением, чтобы предотвратить проникновение внешних загрязнителей и обеспечить стерильность инъекционных лекарств и биологических продуктов. Для проверки соответствия нормативным требованиям на объектах используются счетчики частиц в реальном времени и оборудование для микробиологического отбора проб воздуха. У FDA и EMA имеются очень строгие требования, особенно при работе со стерильными продуктами категории 1. Обнаружение даже нескольких колониеобразующих единиц (КОЕ) требует проведения расследования. То, что происходит внутри этих контролируемых зон, имеет огромное значение для пациентов. Согласно докладу ВОЗ по безопасности лекарственных средств за 2022 год, загрязнённые инъекционные препараты стали причиной почти четырёх из каждых десяти нежелательных явлений, связанных с лекарствами, в прошлом году.
Люди по-прежнему являются источником около 72% всех загрязнений в чистых помещениях, даже при наличии всех автоматизированных систем, как указано в последнем отчёте о качестве производства за 2024 год. Когда компании внедряют строгие процедуры одежного режима в соответствии с руководствами ISO 14644-7, устанавливают обязательные воздушные души на входах и проводят регулярное обучение правильному поведению внутри этих контролируемых сред, им удаётся сократить количество чешуек кожи и капель респираторных выделений почти на 90% в чистых зонах класса ISO 5. Анализируя реальные отраслевые данные из журнала PDA, опубликованного в прошлом году, предприятия, внедрившие комплексные программы контроля загрязнений, сталкивались примерно вдвое реже с проблемами при выпуске стерильной продукции по сравнению с теми, кто не применял таких мер, что конкретно показало снижение на 53% за трёхлетний период.
Для соответствия стандартам FDA, EMA и cGMP фармацевтические чистые помещения проходят серию сертификаций и валидаций. Большинство регулирующих органов настаивают на регулярных проверках, включая ежегодные аудиты, постоянный экологический мониторинг и обширную документацию, подтверждающую эффективность контроля загрязнений. Что касается целостности данных, FDA требует подробной документации, в которой отслеживается каждая посчитанная частица с течением времени. Между тем европейские производители обязаны соблюдать правила EMA, которые конкретно предусматривают методы отбора проб воздуха, соответствующие стандарту ISO 14644-1. Эти требования — не просто формальность, они напрямую влияют на повседневную работу предприятий, определяя всё: от графиков технического обслуживания оборудования до программ обучения персонала.
Стандарты ISO, по сути, устанавливают минимальные требования к допустимым показателям качества при выводе продукции на мировые рынки. Для производства стерильных инъекций компании обязаны соответствовать требованиям класса ISO 5, что означает поддержание концентрации частиц ниже 3520 в кубическом метре в соответствии с положениями ЕС Приложение 1. В то же время менее строгие, но всё же важные классы ISO 7 и 8 в основном применяются при производстве твёрдых лекарственных форм для приёма внутрь. Эти классификационные уровни фигурируют примерно в 8 из 10 проверочных списков регуляторов FDA и EMA. При несоблюдении требований производители часто сталкиваются с отзывом продукции, средняя стоимость которого, согласно отраслевым данным за 2023 год, составляет около 2,3 миллиона долларов США.
Непрерывный мониторинг обеспечивает долгосрочное соответствие требованиям с помощью счетчиков частиц в реальном времени (отслеживание загрязнений размером 0,5 мкм), датчиков перепада давления (поддержание каскадов 10–15 Па) и пробоотборников микробов в воздухе для выявления КОЕ. В соответствии с рамками GMP Всемирной организации здравоохранения, требуется проведение квалификации эффективности (PQ) каждые три месяца для подтверждения стабильного соблюдения классификаций ISO в ходе производственных циклов.
HEPA-фильтры удаляют 99,97% частиц размером 0,3 мкм, что позволяет создавать среды класса ISO 5, необходимые для асептической обработки. Количество обменов воздуха в час (ACH) в диапазоне от 20 до 40 обеспечивает постоянное разбавление воздушных загрязнителей. Исследования показывают, что объекты с ACH 30 снижают уровень микробов на 72% по сравнению с зонами с более низкой вентиляцией.
Системы ламинарного воздушного потока равномерно направляют очищенный воздух сверху вниз, минимизируя турбулентность, которая может способствовать распространению частиц. Такая конструкция соответствует рекомендациям FDA по поддержанию перепадов давления между зонами чистых помещений. Элементы, такие как воздушные шлюзы и каскадные градиенты давления, изолируют участки с высоким риском от менее контролируемых сред, улучшая общий контроль загрязнений.
Системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха в фармацевтической промышленности одновременно регулируют три ключевых параметра:
Датчики в реальном времени и автоматические заслонки позволяют немедленно вносить коррективы при возникновении отклонений окружающей среды, сохраняя целостность процесса.
Хороший дизайн чистых помещений основан на использовании материалов, которые не выделяют частицы и не поглощают загрязнения, например, поверхностей из нержавеющей стали и специальных антимикробных панелей для стен. Эти материалы облегчают уборку и снижают риск перекрестного загрязнения в ходе производственных процессов. Также важна и сама конструкция: полы должны иметь сварные швы вместо затирочных линий, где может скапливаться пыль, а осветительные приборы — герметичные прокладки, предотвращающие утечку воздуха. Во многих объектах также устанавливают системы однонаправленного воздушного потока, которые удаляют воздушные частицы от чувствительных зон, таких как станции розлива лекарств. Для компаний, выпускающих несколько продуктов в одном помещении, модульные чистые комнаты являются разумным решением: они обеспечивают необходимую герметичность и при этом позволяют переоборудовать пространство при изменении ассортимента продукции. Большинство серьезных производителей придерживаются строгих сертификатов на материалы, соответствующих стандартам, подобным ISO 14644-5. Такой подход не только удовлетворяет требованиям регулирующих органов, но и в долгосрочной перспективе позволяет экономить средства за счет сокращения простоев и количества проблем с качеством.
Сети датчиков по всему объекту отслеживают воздушные частицы размером до 0,5 микрон, а также выявляют живые микроорганизмы. Согласно исследованию института Ponemon за прошлый год, примерно в 8 из 10 случаев загрязнений происходят из-за изменений уровня влажности или колебаний температуры. Собранные данные сразу передаются в систему управления зданием, которая отправляет предупреждения при превышении допустимого количества частиц по стандарту ISO Class 7 (3520 частиц на кубический метр). Наличие такой оперативной информации позволяет персоналу устранять проблемы уже через 15 минут. Для компаний, производящих инъекционные лекарства, это особенно важно, поскольку каждое нарушение условий стерильности обходится производителям в среднем в 740 тыс. долларов США.
Системы перепада давления в чистых помещениях обычно поддерживают разницу давления воздуха на уровне от 10 до 15 Паскалей между различными зонами, что предотвращает обратное попадание загрязнённого воздуха при перемещении материалов. Также важен способ перемещения персонала по этим зонам. Зоны с интенсивным движением людей изолируют от критически важных участков, где риск загрязнения наиболее высок. В то же время, современные системы вентиляции регулируют поток воздуха в зависимости от фактического количества людей в каждой зоне. Для объектов с изменяющимися производственными потребностями антивакуумные камеры с возможностью переконфигурации и блокировочными проходными люками дают существенные преимущества. Исследования показывают, что они снижают проникновение микробов в чувствительные зоны примерно на две трети по сравнению с традиционными статическими планировками. Такая гибкость обеспечивает значительно лучшую защиту от угроз загрязнения в условиях постоянно меняющегося производства.
