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Oggi, i cleanroom farmaceutici si basano su sofisticate soluzioni ingegneristiche per tenere lontano qualsiasi elemento che potrebbe compromettere la qualità dei farmaci. I filtri HEPA in queste stanze catturano quasi tutte le particelle fino a 0,3 micron, un risultato notevole considerando che rimuovono circa il 99,97% delle sostanze che passano attraverso di loro. La maggior parte degli impianti garantisce un ricambio d'aria tra 20 e 40 volte all'ora, mantenendo un ambiente sufficientemente fresco da rispettare gli standard ISO da 5 a 7 per quanto riguarda la pulizia. Tutti questi strati lavorano insieme per impedire ai microrganismi di entrare e causare problemi durante la produzione di prodotti sterili. Una ricerca recente pubblicata sul Journal of Pharmaceutical Innovation conferma questo aspetto, dimostrando che le aziende con un buon controllo della contaminazione hanno registrato una forte riduzione dei lotti falliti – circa due terzi in meno di problemi rispetto ai siti che non seguivano protocolli adeguati.
I locali puliti sono mantenuti in pressione positiva in modo da impedire che contaminanti esterni possano entrare, garantendo così che i farmaci iniettabili e i prodotti biologici rimangano esenti da contaminazioni. Per verificare il rispetto delle normative, gli stabilimenti utilizzano contatori di particelle in tempo reale insieme a dispositivi per il campionamento microbico dell'aria. La FDA e l'EMA hanno requisiti molto specifici a questo riguardo, in particolare per quanto concerne i prodotti sterili di categoria 1. Anche il rilevamento di poche unità formanti colonie (UFC) è sufficiente ad avviare un'indagine. Ciò che accade all'interno di questi ambienti controllati ha un impatto diretto sui pazienti. Secondo il rapporto dell'OMS sulla sicurezza dei farmaci del 2022, gli iniettabili contaminati sono stati responsabili di quasi 4 eventi avversi legati ai farmaci su 10 registrati lo scorso anno.
Le persone sono ancora responsabili di circa il 72% di tutti i contaminanti riscontrati nelle sale pulite, nonostante l'impiego di sistemi automatizzati, come indicato nell'ultimo rapporto sulla qualità della produzione del 2024. Quando le aziende applicano rigorose procedure di vestizione conformi alle linee guida ISO 14644-7, installano docce d'aria obbligatorie nei punti di ingresso e forniscono formazione regolare sul comportamento corretto all'interno di questi ambienti controllati, riescono a ridurre la presenza di squame cutanee e goccioline respiratorie di quasi il 90% nelle aree pulite ISO 5. Analizzando dati reali del settore provenienti dal PDA Journal pubblicato lo scorso anno, gli impianti che hanno implementato programmi completi di controllo delle contaminazioni hanno registrato all'incirca la metà dei problemi relativi all'immissione in commercio di prodotti sterili rispetto a quelli privi di tali misure, mostrando in particolare una riduzione del 53% nel triennio considerato.
Per soddisfare gli standard FDA, EMA e cGMP, i cleanroom farmaceutici devono sottoporsi a una serie di certificazioni e convalide. La maggior parte delle autorità regolatorie richiede controlli periodici, inclusi audit annuali, monitoraggio costante dell'ambiente e un'ampia documentazione che dimostri l'efficacia nel controllo della contaminazione. Per quanto riguarda l'integrità dei dati, la FDA richiede registrazioni dettagliate che traccino ogni particella rilevata nel tempo. Nel frattempo, i produttori europei devono seguire le normative EMA, che richiedono specificamente tecniche di campionamento dell'aria conformi agli standard ISO 14644-1. Questi requisiti non sono semplici adempimenti burocratici: influiscono direttamente sul funzionamento quotidiano degli impianti, condizionando aspetti come i programmi di manutenzione delle attrezzature e la formazione del personale.
Gli standard ISO stabiliscono fondamentalmente il livello minimo accettabile di prestazioni per immettere prodotti nei mercati di tutto il mondo. Per effettuare iniezioni sterili, le aziende devono soddisfare i requisiti della Classe ISO 5, il che significa mantenere il numero di particelle al di sotto di 3.520 per metro cubo secondo le norme dell'Allegato 1 dell'Unione Europea. Nel frattempo, le classi ISO 7 e 8, meno rigorose ma comunque importanti, si applicano principalmente alla produzione di farmaci orali solidi. Questi livelli di classificazione compaiono in circa 8 su 10 liste ispettive degli enti regolatori FDA ed EMA. Quando i produttori non sono conformi, devono spesso affrontare richiami di prodotti che, secondo dati recenti del settore del 2023, costano mediamente circa 2,3 milioni di dollari ciascuno.
Il monitoraggio continuo garantisce la conformità a lungo termine attraverso contatori di particelle in tempo reale (che rilevano contaminanti da 0,5 µm), sensori di pressione differenziale (che mantengono una cascata di 10–15 Pa) e campionatori microbiologici dell'aria per il rilevamento delle UFC. Il quadro GMP dell'Organizzazione Mondiale della Sanità richiede test trimestrali di qualificazione delle prestazioni (PQ) per verificare l'adesione costante alle classificazioni ISO durante i cicli produttivi.
I filtri HEPA rimuovono il 99,97% delle particelle da 0,3 micron, consentendo la creazione di ambienti ISO Classe 5 essenziali per le lavorazioni asettiche. I ricambi d'aria all'ora (ACH) compresi tra 20 e 40 assicurano una continua diluizione dei contaminanti aerodispersi. Studi dimostrano che gli impianti con ACH pari a 30 riducono i conteggi microbici del 72% rispetto alle aree con minore ventilazione.
I sistemi a flusso d'aria laminare dirigono uniformemente l'aria filtrata dal soffitto al pavimento, riducendo al minimo le turbolenze che potrebbero diffondere particelle. Questa progettazione è conforme alle pratiche raccomandate dalla FDA per mantenere differenziali di pressione tra le zone del cleanroom. Caratteristiche come camere bianche e gradienti di pressione a cascata isolano le aree ad alto rischio dagli ambienti meno controllati, migliorando il controllo complessivo delle contaminazioni.
I sistemi HVAC farmaceutici regolano contemporaneamente tre parametri critici:
Sensori in tempo reale e serrande automatiche consentono aggiustamenti immediati in caso di scostamenti ambientali, preservando l'integrità del processo.
Un buon design delle camere bianche si basa su materiali che non rilasciano particelle né assorbono contaminanti, come superfici in acciaio inossidabile e speciali pannelli murali antimicrobici. Questi materiali facilitano la pulizia e riducono il rischio di contaminazione incrociata durante i processi produttivi. Anche la costruzione stessa è importante. I pavimenti dovrebbero avere giunti saldati invece di fughe in malta dove la polvere potrebbe accumularsi, e le apparecchiature di illuminazione devono essere dotate di guarnizioni adeguate per evitare perdite d'aria. Molte strutture installano inoltre sistemi di flusso d'aria unidirezionale che allontanano le particelle aerodisperse da aree sensibili come le stazioni di riempimento dei farmaci. Per le aziende che producono più prodotti nello stesso spazio, le camere bianche modulari rappresentano una soluzione intelligente. Mantengono le tenute necessarie consentendo al contempo la riorganizzazione quando le linee produttive cambiano nel tempo. La maggior parte dei produttori seri aderisce a rigorose certificazioni dei materiali seguendo linee guida simili agli standard ISO 14644-5. Questo approccio non solo soddisfa le autorità normative, ma in realtà consente di risparmiare denaro a lungo termine grazie a minori fermi produttivi e a un numero ridotto di problemi di qualità.
Le reti di sensori distribuite nell'impianto monitorano costantemente le particelle trasportate dall'aria fino a 0,5 micron e rilevano anche microorganismi viventi. Secondo una ricerca dell'Istituto Ponemon dello scorso anno, circa 8 casi su 10 di contaminazione derivano effettivamente da variazioni dell'umidità o dai fluttuazioni di temperatura. I dati raccolti vengono inviati direttamente al sistema di gestione dell'edificio, che emette avvisi ogni volta che il numero di particelle supera i limiti consentiti dagli standard ISO Classe 7 (ovvero 3.520 particelle per metro cubo). Disporre di informazioni immediate consente al personale di intervenire entro soli 15 minuti. Per le aziende che producono farmaci iniettabili, questo aspetto è estremamente importante, poiché un singolo fallimento nel mantenimento delle condizioni di sterilità costa mediamente ai produttori circa 740.000 dollari per ogni evento.
I sistemi a cascata di pressione per ambienti puliti mantengono solitamente una differenza di pressione dell'aria tra i 10 e i 15 Pascal tra aree diverse, impedendo così all'aria indesiderata di tornare indietro quando si spostano materiali. Anche il modo in cui il personale si muove all'interno di questi spazi è importante. Le zone ad alto traffico vengono tenute separate dalle aree critiche dove il rischio di contaminazione è maggiore. Allo stesso tempo, sistemi intelligenti di ventilazione regolano il flusso d'aria in base al numero effettivo di persone presenti in ciascuna sezione. Per impianti che devono affrontare esigenze produttive variabili, anticamere riorganizzabili dotate di passaggi incrociati con serrature interbloccanti fanno una reale differenza. Studi dimostrano che riducono l'ingresso di microrganismi nelle aree sensibili di circa due terzi rispetto ai tradizionali design a layout fisso. Questo tipo di flessibilità offre una protezione molto migliore contro le minacce di contaminazione negli ambienti produttivi in continua evoluzione.
