EN
Farmacevtske čistilnice danes uporabljajo sofisticirane inženirske rešitve, da izključijo vse, kar bi lahko vplivalo na kakovost zdril. Filtri HEPA v teh prostorih ujamejo skoraj vse delce do velikosti 0,3 mikrona, kar je precej impresivno, glede na to, da filtrirajo približno 99,97 % tega, kar skozi njih preide. Večina obratov zagotavlja menjavo zraka med 20 in 40-krat na uro, kar omogoča dovolj svež zrak za doseganje standardov ISO 5 do 7 glede čistosti. Vsi ti sloji delujejo skupaj, da preprečijo vstop mikrobov in morebitne težave pri proizvodnji sterilnih izdelkov. Nedavna raziskava, objavljena v reviji Journal of Pharmaceutical Innovation, to podpira, saj kaže, da so podjetja z učinkovitim nadzorom kontaminacije beležila ogromen padec števila neustreznih serij – približno tretjino manj težav v primerjavi z ustanovami, ki niso sledile ustrezni protokolom.
Čistilnice so ohranjene pod pozitivnim tlakom, da preprečijo vstop zunanjih onesnaževalcev in s tem zagotovijo, da ostanejo injekcijska zdravila in biološki proizvodi prosti kontaminacije. Za preverjanje skladnosti z zahtevami uporabljajo obrati števce delcev v realnem času skupaj z opremo za vzorčenje mikrobov iz zraka. FDA in EMA imata zelo določene zahteve, še posebej pri kategoriji 1 sterilnih proizvodov. Že najdba le nekaj enot, ki oblikujejo kolonije (CFU), zadostuje za začetek preiskave. To, kar se dogaja znotraj teh nadzorovanih prostorov, ima velik pomen za paciente. Glede na poročilo Svetovne zdravstvene organizacije o varnosti zdravil iz leta 2022, so kontaminirana injekcijska zdravila lansko leto povzročila skoraj 4 od 10 neželenih dogodkov, povezanih z zdravili.
Ljudje še vedno predstavljajo približno 72 % vseh kontaminantov, najdenih v čistih prostorih, tudi če so nameščeni vsi avtomatizirani sistemi, kar kaže najnovejše poročilo o kakovosti proizvodnje iz leta 2024. Ko podjetja uvedejo stroge postopke oblekanja v skladu z navodili ISO 14644-7, namestijo obvezne zračne tuše na vhodih ter zagotovijo redno usposabljanje za pravilno vedenje v teh nadzorovanih okoljih, jim uspe zmanjšati kožne luščice in kapljični izloček pri dihanju za skoraj 90 % v čistih prostorih razreda ISO 5. Če upoštevamo dejansko industrijsko podatkovno analizo iz PDA Journala, objavljeno lansko leto, so ustanove, ki so uvedle popolne programe nadzora kontaminacije, beležile približno pol manj težav pri sproščanju sterilnih izdelkov v primerjavi z ustanovami brez takšnih ukrepov, kar se je konkretno izkazalo z zmanjšanjem za 53 % v obdobju treh let.
Za izpolnjevanje standardov FDA, EMA in cGMP morajo farmacevtski čisti prostori opraviti niz certifikacij in validacij. Večina regulativnih organov zahteva redne preglede, vključno z letnimi revizijami, stalnim spremljanjem okolja ter obilico dokumentacije, ki prikazuje učinkovitost nadzora onesnaženja. Ko gre za celovitost podatkov, FDA zahteva podrobne zapise, ki beležijo vsak štetje delcev skozi čas. Evropski proizvajalci morajo slediti pravilom EMA, ki posebej določajo metode vzorčenja zraka, usklajene s standardi ISO 14644-1. Te zahteve niso zgolj formalnosti – neposredno vplivajo na vsakodnevno delovanje obratov in vplivajo na vse, od urnikov vzdrževanja opreme do programov usposabljanja osebja.
Standardi ISO v osnovi določajo minimalne zahteve za sprejemljivo zmogljivost pri uvedbi proizvodov na trge po vsem svetu. Za izdelavo sterilnih injekcij morajo podjetja izpolnjevati zahteve ISO razreda 5, kar pomeni, da morajo število delcev ohraniti pod 3.520 na kubični meter, kar predpisuje EU dodatek 1. Medtem se manj strogi, a še vedno pomembni standardi ISO razredov 7 do 8 uporabljajo predvsem pri proizvodnji trdnih peroralnih zdravil. Te klasifikacijske ravni se pojavijo na približno 8 od 10 kontrolnih seznamih regulatorjev FDA in EMA. Ko proizvajalci ne izpolnjujejo zahtev, pogosto sledijo umiki proizvodov, ki so na podlagi podatkov iz leta 2023 povprečno stali okoli 2,3 milijona dolarjev vsak.
Neprekinjeno spremljanje zagotavlja dolgoročno skladnost prek števcev delcev v realnem času (za sledenje kontaminantom 0,5 µm), senzorjev diferenčnega tlaka (ki ohranjajo kaskade 10–15 Pa) in vzorčevalnikov mikrobnega zraka za zaznavanje CFU-jev. Okvir dobre proizvodne prakse (GMP) Svetovne zdravstvene organizacije zahteva četrtletna testiranja ustreznosti delovanja (PQ), da se potrdi dosledno upoštevanje ISO klasifikacij skozi vse proizvodne cikle.
HEPA filtri odstranijo 99,97 % delcev velikosti 0,3 mikrona, kar omogoča ustvarjanje okolij razreda ISO 5, nujnih za aseptično obdelavo. Zamenjave zraka na uro (ACH) v območju od 20 do 40 zagotavljajo neprestano redčenje zračnih kontaminantov. Raziskave kažejo, da obrati z ACH 30 zmanjšajo število mikrobnih kontaminantov za 72 % v primerjavi z območji z nižjo ventilacijo.
Sistemi laminarnega zračnega toka usmerjajo filtriran zrak enakomerno od stropa do tal in s tem zmanjšujejo turbulenco, ki bi lahko širila delce. Ta zasnova sledi priporočilom FDA za ohranjanje tlakovnih razlik med območji čistih prostorov. Značilnosti, kot so zračni tamponi in stopničasti tlaki, ločijo območja z večjim tveganjem od manj nadzorovanih okolij ter tako izboljšajo splošno kontrolo onesnaženja.
Farmacevtski sistemi HVAC hkrati regulirajo tri ključne parametre:
Senzorji v realnem času in avtomatski zaporni elementi omogočajo takojšnje prilagoditve ob pojavu odstopanj okoljskih pogojev ter tako ohranjajo celovitost procesa.
Dobra konstrukcija čistilnice temelji na materialih, ki ne izpuščajo delcev in ne absorbirajo onesnaževal, kot so površine iz nerjavnega jekla in posebni protimikrobni ploščni elementi za stene. Ti materiali olajšajo čiščenje in zmanjšujejo tveganje prenosa kontaminacije med proizvodnimi procesi. Pomembna je tudi sama gradnja. Tla morajo imeti zvarjene spoje namesto fug, kjer se lahko skriva prah, razsvetljava pa mora biti opremljena s primernimi tesnili, da se preprečijo puščanja zraka. Številne ustanove namestijo tudi enosmerne sisteme zračnega toka, ki odklanjajo lebdeče delce stran od občutljivih področij, kot so postaje za polnjenje zdravil. Za podjetja, ki proizvajajo več izdelkov v istem prostoru, modularne čistilnice ponujajo pametno rešitev. Ohranjajo potrebna tesnila, hkrati pa omogočajo preureditev, ko se proizvodne linije sčasoma spremenijo. Večina resnih proizvajalcev sledi strogi certifikaciji materialov v skladu z navodili, podobnimi standardom ISO 14644-5. Ta pristop ne zadovoljuje le nadzornih organov, temveč dolgoročno zmanjša stroške zaradi manj izpadov in kakovostnih težav.
Omrežja senzorjev po celotni napravi spremljajo delce v zraku do 0,5 mikrona ter zaznajo tudi žive mikroorganizme. Glede na raziskavo instituta Ponemon lansko leto približno osem od desetih težav s kontaminacijo izhaja iz sprememb v vlažnosti ali nihanjih temperature. Zbrani podatki se neposredno prenesejo v upravljalni sistem stavbe, ki nato pošlje opozorila, kadar število delcev preseže dovoljeno mejo po standardu ISO Class 7 (to je 3.520 delcev na kubični meter). Takojšnji dostop do teh informacij omogoča osebju, da ukrepa že v 15 minutah. To je zlasti pomembno za podjetja, ki proizvajajo injekcijska zdravila, saj posamezna napaka pri ohranjanju sterilnih pogojev običajno stane proizvajalca okoli 740 tisoč dolarjev.
Sistemi tlaka zračnega kaskade v čistih prostorih običajno ohranjajo razliko tlaka zraka približno med 10 in 15 Pascali med različnimi območji, kar preprečuje neželenemu zraku, da bi nazaj teklo ob premikanju materialov. Pomembna je tudi pot, po kateri osebje prehaja skozi ta območja. Območja z visokim prometom so ločena od kritičnih področij, kjer je največje tveganje kontaminacije. Hkrati pametni sistemi prezračevanja prilagajajo tok zraka glede na dejansko število oseb v posameznem odseku. Za objekte, ki se spopadajo s spreminjajočimi se proizvodnimi potrebami, predstavljajo ponovno konfigurabilne preddverja opremljena s ključavnimi prehodnimi luknjami resnično izboljšavo. Študije kažejo, da zmanjšajo vnos mikrobov v občutljiva območja za približno dve tretjini v primerjavi s tradicionalnimi fiksnimi postavitvami. Ta vrsta fleksibilnosti omogoča veliko boljšo zaščito pred grožnjami kontaminacije v proizvodnih okoljih, ki se nenehno spreminjajo.
