Milline on puhtsussaali roll ravimite tootmisel?

Toote kvaliteedi ja patsiendi ohutuse tagamine saastumiskontrolli kaudu

Kuidas puhtsussaal takistab mikroobse ja osakeste saastumist ravimite valmistamisel

Tänapäevased ravimitepuhtad ruumid tuginevad keerukatele insenerilahendustele, et hoida eemal kõike, mis võib mõjutada ravimi kvaliteeti. Nendes ruumides asuvad HEPA-filtrid peavad ära peaaegu kõik osakesed alla 0,3 mikroni, mis on üsna muljetavaldav, kui arvestada, et need filtreerivad umbes 99,97% õhust, mis neis läbi liigub. Enamik seadmeid tagab õhuvahetuse 20–40 korda tunnis, säilitades piisavalt värsket õhku, et saavutada puhtuse tasemed ISO 5 kuni 7. Kõik need kihid toimivad koos, et takistada mikroobide sattumist sisse ja vältida probleeme steriilsete toodete valmistamisel. Hiljuti ajakirjas Journal of Pharmaceutical Innovation avaldatud uuring kinnitab seda, näidates, et ettevõtetel, kus on hea saastumiskontroll, oli ebaõnnestunud partide arv oluliselt väiksem – umbes kolm korda vähem probleeme kui kohtades, kus ei järgitud sobivaid protokolle.

Toote terviklikkuse ja patsiendi ohutuse kaitse kontrollitud keskkondades

Puhastoad hoitakse üle rõhku, et takistada väliseid saasteaineid sinna sattumist, mis hoiab sisestatavaid ravimeid ja bioloogilisi tooteid saastumisest puhtana. Selleks, et kontrollida, kas kõik vastab eeskirjadele, kasutavad rajatised reaalajas osakeste loendureid koos mikrobioloogilise õhumonitooringu seadmetega. FDA ja EMA nõuded on siin eriti rangeid, eriti kui tegemist on kategooria 1 steriilsete toodetega. Isegi mõne kolooniat moodustava ühiku (CFU) leidmine piisab uurimise alustamiseks. Sellest, mis nendes kontrollitud ruumides toimub, sõltub tõesti patsientide heaolu. Maailma Terviseorganisatsiooni 2022. aasta ravimite ohutuse rapori kohaselt olid saastunud süstlad eelmisel aastal põhjustanud peaaegu 4 iga 10st ravimiga seotud negatiivsest sündmusest.

Inimeste poolt tekitatava saastumise haldamine: personali mõju puhastoose tööle

Inimesed moodustavad endiselt umbes 72% kõigist puhtates ruumides leitud saastajatest, isegi kui kõik automaatikasüsteemid on paigaldatud, nagu viimases 2024. aasta tootmiskvaliteedi aruandes märgitud. Siis, kui ettevõtted kehtestavad range riietumise korra vastavalt ISO 14644-7 juhendile, paigaldavad kohustuslikud õhkuusid sisenemispunktidele ning pakuvad regulaarselt koolitust sobiva käitumise kohta nendes kontrollitud keskkondades, suudavad nad vähendada nahalihaste ja hingamisteede tilgakesi peaaegu 90% võrra ISO 5 puhtates ruumides. Võttes aluseks eelmisel aastal PDA Journalis avaldatud tegelikud andmed, kogesid need rajatised, mis rakendasid täielikke saastumiskontrolli programme, ligikaudu pooled nii palju probleeme steriilsete toodete väljastamisega võrreldes neid meetmeid kasutamata ettevõtetega, konkreetsemalt näidates 53% vähenemist kolme aasta jooksul.

Vastavus globaalsetele regulatiivstandarditele (FDA, EMA, cGMP ja ISO)

FDA, EMA ja cGMP nõuete täitmine puhtate ruumide sertifitseerimise ja valideerimise kaudu

Ravimite puhtklassi ruumide sertifitseerimine ja valideerimine vastavalt FDA, EMA ja cGMP nõuetele hõlmab mitmeid protseduure. Enamik reguleerivad asutused nõuavad regulaarseid kontrollimisi, sealhulgas aastakontrolle, pidevat keskkonnaseiret ning ulatuslikke dokumente, mis kinnitavad saasteohade tõhusat kontrolli. Andmete terviklikkuse osas eelistab FDA ülimalt detailseid kirjeldusi, kus on jäädvustatud kõik ajas loendatud osakesed. Samal ajal peavad Euroopa tootjad järgima EMA eeskirju, mis nõuavad konkreetsete õhuproovide võtmise meetodite kasutamist vastavuses ISO 14644-1 standardiga. Need nõuded pole lihtsalt bürokraatia – need mõjutavad otseselt igapäevaseid toiminguid, alates seadmete hoekavade kuni personali koolitusprogrammideni.

ISO puhtklassi ruumide klassifikatsioonid ja nende roll ravimite reguleerivas vastavuses

ISO standardid määravad põhimõtteliselt nõuded, mis loetakse vastuvõetavaks toodete turuletoomisel kogu maailmas. Steriilsete süstide valmistamiseks peavad ettevõtted täitma ISO klassi 5 nõudeid, mis tähendab osakeste hulga piiramist alla 3520 osakest kuupmeetri kohta Euroopa Liidu lisas 1 sätestatud eeskirjade kohaselt. Samal ajal kehtivad vähem ranged, kuid siiski olulised ISO klassid 7 kuni 8 peamiselt suu kaudu manustatavate tahkete ravimite tootmisele. Need liigitustasemed esinevad umbes 80 protsendil FDA ja EMA regulatooride kontrolliloetelust. Kui tootjad ei järgi nõudeid, tuleb neil sageli silmitsi seista toote tagasikutsumistega, mille keskmine maksumus oli viimasel aastal umbes 2,3 miljonit USA dollarit, nagu seda näitas 2023. aasta andmete põhjal tehtud tööstusharuanalüüs.

Välitesting ja pidev töökindluse kinnitamine reguleeritud keskkondades

Pidev jälgimine tagab pikaajalise vastavuse reaalajas osakeste loendurite (jälgides 0,5 µm saasteaineid), diferentsiaalrõhnsensorite (säilitades 10–15 Pa astmeid) ja mikroobsete õhusamplelite kaudu, mis tuvastavad CFU-d. Maailma Tervishoiuorganisatsiooni GMP raamistik nõuab kvartali-sagedusega jõudluskvalifikatsiooni (PQ) teste, et kinnitada jätkuvat vastavust ISO klassifikatsioonidele tootmisetsüklite vältel.

Põhiinsenerisüsteemid: HVAC, õhufiltratsioon ja õhuvoolu haldamine

HEPA filtratsioon ja õhuvahetused tunnis (ACH) steriilsete tingimuste säilitamisel

HEPA-filtrid eemaldavad 99,97% osakestest suurusega 0,3 mikronit, võimaldades luua ISO klassi 5 keskkonnasid, mis on olulised aseptiliseks töötlemiseks. Õhuvahetused tunnis (ACH) vahemikus 20 kuni 40 tagavad pideva õhus olevate saasteainete lahjendamise. Uuringud näitavad, et seadmetes, mille ACH on 30, vähenevad mikroobsete arvud 72% võrreldes madalama ventilatsiooniga aladega.

Ventilatsiooni disain ja ühesuunalised õhuvoolu strateegiad saastumise kontrollimiseks

Laminaarse õhuvoolu süsteemid suunavad filtreeritud õhku ühtlaselt laest põrandale, minimeerides turbulentsi, mis võib levitada osakesi. See disain vastab FDA soovitustele ruumide vahelise rõhkude erinevuse säilitamisel puhttes ruumides. Funktsioonid, nagu õhulukud ja astmelised rõhugradiendid, eraldavad kõrge riskiga alad vähem kontrollitud keskkondadest, parandades nii saastumiskontrolli taset.

HVAC-süsteemide integreerimine temperatuuri, niiskuse ja rõhu reguleerimiseks

Ravimite HVAC-süsteemid reguleerivad samaaegselt kolme kriitilist parameetrit:

• Temperatuur : Hoidetakse ±1°C piires, et kaitsta soojus-tundlikke ravimiaktiivaineid (API)
• Õhukindlus : Hoiatakse 30–50% niiskuses, et vältida elektrostaatilist laengut ja niiskuse tekitatud lagunemist
• Rõhk : Erinevuse jälgimine tagab ühesuunalise õhuvoolu puhtematest vähem puhtatesse aladesse

Reaalajas andurid ja automaatdemplid võimaldavad kohe kohandusi, kui ilmnevad keskkonna-erinekud, säilitades protsessi terviklikkuse.

Puhastoa disain ja keskkonnajälgimine pidevaks vastavuseks

Aseptilise töötlemise ja keskkonna tihendamise disainiprintsiibid ravimite puhastites

Hea puhtaklassi ruumi disain sõltub materjalidest, mis ei lagunda osakesi ega imbu saasteaineid, nagu roostevabast terasest pinnad ja erilised antimikroobsed seinapaneelid. Need materjalid muudavad puhastamise lihtsamaks ja vähendavad ristsaastumise ohtu tootmisprotsesside ajal. Samuti on tähtis ka ehitus ise. Põrandatel peaksid olema keevitatud ühendused, mitte suitsud, kus tolm võib peituda, ja valgustite korral tuleb kasutada sobivaid tihendeid õhulekkimise vältimiseks. Paljudes tehastes paigaldatakse ka ühesuunalised õhuvoolusüsteemid, mis tõukavad õhus lebavad osakesed ära tundlike alade, näiteks ravimite täitmisjaamade, eest. Ettevõtetele, kes toodavad samas ruumis mitmeid tooteid, pakuvad modulaarsed puhtaklassi ruumid targema lahenduse. Need säilitavad vajalikud tihendid, võimaldades samas ümberpaigutamist tooteloorientatsiooni muutumisel aja jooksul. Enamik tõsiseltvõetavaid tootjaid järgib rangeid materjalide sertifitseerimisi, mis vastavad ISO 14644-5 standarditele. See lähenemine hoiab mitte ainult regulatiivsed asutused rahul, vaid säästab pikas perspektiivis raha vähendatud seiskamiste ja vähemate kvaliteediprobleemide tõttu.

Osaliste, mikroobide ja kriitiliste parameetrite reaalajas keskkonnaseire

Sensorivõrgud kogu seadmes hoolitsevad õhus olevate osakeste eest alla 0,5 mikroni ja tuvastavad ka elavaid mikroorganisme. Eelmise aasta Ponemon Institute'i uuringu kohaselt pärineb umbes 8 kontaminatsiooniprobleemist 10-st kas niiskuse taseme või temperatuuri kõikumisest. Kogutud andmed minnakse otse hoone haldussüsteemi, mis seejärel saadab hoiatused, kui osakeste arv ületab ISO klassi 7 standarditega lubatud piiri (see on 3520 osakest kuupmeetri kohta). Sellelaadi viivituseta teabe olemasolu tähendab, et töötajad saavad probleemidele reageerida vaid 15 minuti jooksul. See on eriti oluline ettevõtetele, kes toodavad süsteldavaid ravimeid, sest ükski steriilsustingimuste rikkumine maksab tootjale tavaliselt umbes 740 000 dollarit.

Ennetav kontrollstrateegia kõrge liikluse ja dünaamiliste tootmisalade saastumise vastu

Puhtsussaalide rõhulavendisüsteemid hoiavad tavaliselt õhurõhu erinevust erinevate alade vahel umbes 10 kuni 15 paskali piires, mis takistab ebasoovitava õhu tagasivoolamise materjalide liigutamise ajal. Ka personali liikumise viis nendes ruumides on oluline. Kõrge liiklusega tsoonid hoitakse eemal kriitilistest aladest, kus saastumisoht on kõige suurem. Samal ajal muudavad nutikad ventilatsioonisüsteemid õhuvoolu vastavalt sellele, kui palju inimesi konkreetses sektsioonis tegelikult viibivad. Tootmisvajaduste muutumisega tegelevatele rajatistele pakuvad ümberkonfigureeritavad esiruumid koos lukustusmehhanismiga läbikäiguavaatega olulist kasu. Uuringud näitavad, et need vähendavad mikroobide sattumist tundlikele aladele umbes kahe kolmandiku võrra traditsiooniliste fikseeritud paigutustega võrreldes. See tüüpi paindlikkus pakuib palju paremat kaitset saastumisohu vastu tootmiskeskkondades, mis pidevalt arenevad.