EN
Το πρότυπο ISO 14644-1 κατηγοριοποιεί τις καθαρές αίθουσες βάσει του αριθμού των σωματιδίων που επιπλέουν στον αέρα. Οι χαμηλότερες κατηγορίες υποδηλώνουν αυστηρότερο έλεγχο των επιπέδων μόλυνσης. Για παράδειγμα, η κατηγορία ISO 5 επιτρέπει μέχρι 3.520 σωματίδια μεγέθους τουλάχιστον 0,5 μικρομέτρων ανά κυβικό μέτρο. Ένας τέτοιος αυστηρός έλεγχος είναι απολύτως απαραίτητος όταν γίνεται π.χ. η γέμιση φαρμάκων χωρίς να εισέλθουν μικρόβια. Από την άλλη πλευρά, οι καθαρές αίθουσες ISO 8 μπορούν να ανεχτούν πολύ περισσότερη σκόνη, με επιτρεπόμενα όρια που φτάνουν μέχρι 3.520.000 σωματίδια παρόμοιου μεγέθους. Αυτοί οι χώροι είναι κατάλληλοι για δραστηριότητες όπως η συσκευασία ιατρικών συσκευών, όπου η απόλυτη ασηψία δεν είναι τόσο κρίσιμη. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα από τη Μελέτη Ευελιξίας Υλικών που δημοσιεύθηκε το 2024, οι περισσότερες φαρμακευτικές εταιρείες διεξάγουν τις λειτουργίες τους σε επίπεδα μεταξύ ISO 5 και 7. Βέβαια, αυτό έχει νόημα, αφού πρέπει να συμμορφώνονται με τους κανονισμούς, αλλά ταυτόχρονα επιθυμούν να λειτουργούν αποδοτικά, χωρίς να ξοδεύουν υπερβολικά ποσά για υπερβολικά αυστηρά μέτρα καθαρισμού.
Οι φαρμακευτικές εταιρείες συνήθως τηρούν τις κατηγορίες EU GMP A έως D όταν εγκαθιστούν αυτές τις ειδικές καθαρές αίθουσες. Αυτές οι κατηγορίες βασίζονται στα πρότυπα ISO για τα σωματίδια, αλλά περιλαμβάνουν επιπλέον κανόνες σχετικά με τους μικροοργανισμούς και τον τρόπο με τον οποίο διεξάγονται πραγματικά οι εργασίες επί τόπου. Η κατηγορία A αντιστοιχεί ουσιαστικά στις προδιαγραφές ISO 5 και απαιτεί να μην υπερβαίνει τη μία μονάδα σχηματισμού αποικίας ανά κυβικό μέτρο αέρα. Αυτή η κατηγορία χρησιμοποιείται για εκείνες τις ιδιαίτερα επικίνδυνες διεργασίες παραγωγής σε στείρες συνθήκες, όπου η μόλυνση απλώς δεν μπορεί να συμβεί. Κατεβαίνοντας στην κλίμακα, οι κατηγορίες B, C και D αποτελούν υποστηρικτικές περιοχές που γίνονται σταδιακά λιγότερο αυστηρές. Η κατηγορία D αντιστοιχεί στα πρότυπα ISO 8 και εμφανίζεται συχνά σε χώρους παραγωγής μη στείρων χαπιών και δισκίων. Σύμφωνα με πρόσφατη έκθεση συμμόρφωσης του 2025, το συντριπτικό πλειοψηφία των εγκαταστάσεων στην Ευρώπη έχει υιοθετήσει αυτό το συνδυασμένο σύστημα ISO-GMP, με ποσοστό υιοθέτησης περίπου 92% σε όλη την ήπειρο. Αυτό τους βοηθά να εκπληρώνουν ταυτόχρονα τις απαιτήσεις του FDA και του EMA, αν και ορισμένες μικρότερες επιχειρήσεις ακόμη αντιμετωπίζουν δυσκολίες στην πλήρη εφαρμογή.
Το πρότυπο ISO 14644-1 επικεντρώνεται κυρίως στα σωματίδια που επιπλέουν στον αέρα, ενώ οι κανονισμοί GMP εισάγουν επιπλέον απαιτήσεις για θέματα όπως ο έλεγχος της θερμοκρασίας, τα επίπεδα υγρασίας, ο έλεγχος μικροβίων και η απόδοση των καθαρών δωματίων όταν ο εξοπλισμός βρίσκεται σε κατάσταση αδράνειας ή σε λειτουργία. Η παλιά βαθμολογία FS209E Class 100,000 αντιστοιχεί περίπου στην ταξινόμηση ISO 8, αλλά σήμερα οι περισσότερες εγκαταστάσεις μετακινούνται προς τον συνδυασμό των απαιτήσεων ISO και GMP, αντί να τις διατηρούν χωριστά. Για παράδειγμα, το ISO 5 πληροί τα πρότυπα σωματιδίων Grade A που απαιτούνται από το GMP, αλλά οι εταιρείες πρέπει ακόμη να αποδείξουν ότι διαθέτουν κατάλληλη ροή αέρα τουλάχιστον 0,45 μέτρα ανά δευτερόλεπτο κατά μήκος του χώρου με μονόδρομη κατεύθυνση. Όταν οι κατασκευαστές ευθυγραμμίζουν αυτά τα διαφορετικά πρότυπα αντί να τα θεωρούν ως ξεχωριστούς κανόνες, συνήθως εξοικονομούν κάπου μεταξύ 18% και 22% στα έξοδα επαλήθευσης. Αυτό έχει νόημα τόσο από νομικής άποψης όσο και από οικονομικής σκοπιάς.
Τα φίλτρα HEPA παγιδεύουν περίπου το 99,97% των σωματιδίων μεγέθους περίπου 0,3 μικρομέτρων, ενώ τα φίλτρα ULPA πηγαίνουν ακόμη παραπέρα, φτάνοντας σχεδόν σε απόδοση 99,999% για σωματίδια μικρότερα από 0,12 μικρόμετρα. Αυτές οι προδιαγραφές τα καθιστούν απολύτως απαραίτητα για τη διατήρηση καθαρών δωματίων ISO 5, όπου οι ρυθμίσεις απαιτούν τον αριθμό των σωματιδίων να παραμένει κάτω από 3.520 ανά κυβικό μέτρο για οποιοδήποτε σωματίδιο μεγέθους 0,5 μικρομέτρων ή μεγαλύτερο. Όταν συνδυάζονται με συστήματα HVAC με μονή διέλευση αντί για παραδοσιακά συστήματα ανακυκλοφορίας, μελέτες από τη φαρμακευτική βιομηχανία του 2023 αναφέρουν ότι αυτός ο συνδυασμός μειώνει τους κινδύνους μικροβιακής ρύπανσης κατά περίπου τα τρία τέταρτα. Πολλοί κατασκευαστές έχουν αρχίσει να υιοθετούν αυτές τις πρακτικές, όχι μόνο επειδή πληρούν τα πρότυπα, αλλά και επειδή λειτουργούν απλώς καλύτερα στην πράξη.
Η διατήρηση μιας θετικής διαφοράς πίεσης περίπου 10 έως 15 Πασκάλ μεταξύ γειτονικών χώρων εμποδίζει την είσοδο ακαθάρτων αέριων μέσω ρωγμών και σχισμών. Η διάταξη λειτουργίας με λεπτοποιημένη ροή πιέζει φιλτραρισμένο αέρα μέσω HEPA κατακόρυφα προς τα κάτω σε όλο το δωμάτιο με ταχύτητα περίπου 0,45 μέτρα ανά δευτερόλεπτο, επιτρεπόμενης απόκλισης 20%, η οποία ακριβώς απαιτείται για να πληρούνται οι αυστηρές προδιαγραφές ISO 5. Σήμερα, οι έξυπνοι μηχανικοί HVAC στρέφονται σε υπολογιστικές προσομοιώσεις, γνωστές ως υπολογιστική δυναμική ρευστών, για να βελτιστοποιήσουν τη συχνότητα ανταλλαγής αέρα σε ένα χώρο. Έχει αποδειχθεί ότι αυτή η προσέγγιση μειώνει το κόστος ενέργειας κατά περίπου 22% σε σύγκριση με τις παλαιότερες μεθόδους, σύμφωνα με μελέτες που δημοσιεύθηκαν πέρυσι σε αρκετά περιοδικά HVAC.
Οι βασικοί μηχανικοί έλεγχοι περιλαμβάνουν αντιστατικά υλικά τοίχων και δαπέδων, συνδεδεμένα συστήματα εισόδου με αερόθυρα και αυτοματοποιημένα θαλάμους αέρος με φίλτρα HEPA. Μια 12μηνη επιθεώρηση της ευρωπαϊκής ρυθμιστικής αρχής ανακάλυψε ότι οι εγκαταστάσεις που χρησιμοποιούν αυτά τα ενσωματωμένα μέτρα διατηρούν συμμόρφωση 99,2% με τα όρια μικροβίων του GMP Παράρτημα 1, πολύ υψηλότερη από το ποσοστό συμμόρφωσης 84% σε χώρους παραδοσιακού σχεδιασμού.
Τα σύγχρονα μοντιέρα καθαρά δωμάτια κατασκευάζονται από υλικά που δεν αποβάλλουν σωματίδια και είναι χημικά ανθεκτικά, όπως PVC με διαχωρισμό στατικού ηλεκτρισμού, πολυπροπυλένιο και ανοξείδωτο χάλυβα βαθμού 304. Αυτά τα υλικά αντέχουν σε ισχυρούς απολυμαντικούς παράγοντες και αποτρέπουν τη δημιουργία σωματιδίων. Η κατασκευή συμμορφώνεται με τα πρότυπα ISO 14644-5, διασφαλίζοντας διαστατικές ανοχές κάτω από 0,3% για αεροστεγή συναρμολόγηση και διατήρηση της απόδοσης μακροπρόθεσμα (Terra Universal 2024).
Οι κατασκευαστές μοντουλωτών λύσεων ακολουθούν μια απλοποιημένη ροή εργασιών:
Η μέθοδος αυτή μειώνει το χρόνο αδράνειας της εγκατάστασης, με το 85% των φαρμακευτικών εγκαταστάσεων να ολοκληρώνονται εντός δύο εβδομάδων.
Οι κατασκευαστές επιβάλλουν αυστηρό έλεγχο ποιότητας σε 22 παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της ποιότητας συγκόλλησης και της σφράγισης φίλτρων. Σύμφωνα με εξωτερικούς ελεγκτές, τα αυτοματοποιημένα συστήματα ελέγχου συμβάλλουν σε ποσοστό επιτυχίας 99,6% κατά την πρώτη δοκιμή στεγανότητας. Μετά την εγκατάσταση, το 80% των χειριστών επιτυγχάνει ταξινόμηση ISO 5 εντός 24 ωρών όταν χρησιμοποιούν προ-πιστοποιημένα μονάδες (Τεχνική Έκθεση PDA 86, 2023).
Η διαδικασία επαλήθευσης ξεκινά με αυτό που ονομάζεται Προσόντωση Εγκατάστασης ή IQ για συντομία. Αυτό το βήμα ελέγχει αν όλα τα φυσικά εξαρτήματα έχουν εγκατασταθεί σωστά και αν το σύστημα HVAC συμφωνεί με αυτό που σχεδιάστηκε αρχικά. Στη συνέχεια ακολουθεί η Λειτουργική Προσόντωση (OQ), όπου δοκιμάζουμε πραγματικά πόσο καλά λειτουργεί το σύστημα. Μετράμε πράγματα όπως η ταχύτητα κίνησης του αέρα και ελέγχουμε πόσο αποτελεσματικά είναι πραγματικά τα φίλτρα HEPA, σύμφωνα με τα πρότυπα που καθορίζονται στο ISO 14644-3. Υπάρχει ακόμη η Προσόντωση Απόδοσης (PQ). Αυτό το τελευταίο μέρος διασφαλίζει ότι όλα παραμένουν υπό έλεγχο όταν προσομοιώνουμε πραγματικές συνθήκες λειτουργίας. Οι στάθμες σωματιδίων πρέπει να παραμένουν κάτω από συγκεκριμένα όρια που καθορίζονται στα πρότυπα ISO 14644-1, ακόμη και όταν άνθρωποι κινούνται μέσα σε αυτούς τους καθαρούς χώρους. Για περιοχές που ταξινομούνται ως Βαθμού Α, οι χειριστές πρέπει να διατηρούν τον αριθμό σωματιδίων σε 3.520 ή λιγότερα ανά κυβικό μέτρο για σωματίδια μεγαλύτερα από 0,5 μικρόμετρα. Αυτές οι απαιτήσεις συμφωνούν με τις οδηγίες του FDA για την κατάλληλη επαλήθευση διεργασιών σε εγκαταστάσεις παραγωγής φαρμάκων.
Οι μετρητές σωματιδίων που ακολουθούν το πρότυπο ISO 21501-4 βοηθούν στην παρακολούθηση των επιπέδων μόλυνσης σε καθαρές αίθουσες που κατατάσσονται στις κλάσεις ISO 5 έως 8. Τα επιφανειακά ύφασμα παραμένουν απαραίτητα για τη συλλογή οποιουδήποτε μικροβιακού υπολείμματος που μπορεί να διαφύγει από την ανίχνευση. Όσον αφορά τη διαχείριση ροής αέρα, οι μετρητές διαφορικής πίεσης διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο. Αυτές οι συσκευές διασφαλίζουν τη σωστή κατεύθυνση της ροής διατηρώντας διαφορές πίεσης περίπου 10 έως 15 Πασκάλ. Ενδιαφέροντος είναι ότι οι περισσότερες αποκλίσεις κατά την επικύρωση προέρχονται στην πραγματικότητα από προβλήματα με αυτές τις ρυθμίσεις πίεσης. Για αξιόπιστα αποτελέσματα, οι διευθυντές εγκαταστάσεων συνήθως προγραμματίζουν ετήσιες επαναδιακριβώσεις όλων των αισθητήρων. Η διαδικασία αυτή χρησιμοποιεί αναφορές οι οποίες συνδέονται με τα πρότυπα NIST και ακολουθεί αυστηρές οδηγίες που περιγράφονται στο πλαίσιο ISO/IEC 17025, όπως αναφέρεται σε επαγγελματικές εκθέσεις.
Οι κορυφαίοι κατασκευαστές σήμερα χτίζουν τα συστήματά τους με έτοιμα φίλτρα HEPA, αντιστατικές πλάκες και δάπεδα που πληρούν τα πρότυπα NSF, γεγονός που μπορεί να εξοικονομήσει από 40 έως 60 ώρες κατά τους ελέγχους στο χώρο. Πριν από την αποστολή οποιουδήποτε εξαρτήματος, κάθε εξάρτημα υποβάλλεται σε αυστηρό έλεγχο ποιότητας υλικού. Για παράδειγμα, ελέγχουν ότι οι πτητικές οργανικές ενώσεις παραμένουν κάτω από 1 μικρογραμμάριο ανά κυβικό μέτρο αέρα. Επίσης, ελέγχουν όλα τα έγγραφα για κάθε παρτίδα για να βεβαιωθούν ότι όλα είναι σε τάξη. Μετά την ολοκλήρωση της εγκατάστασης, οι εταιρείες παρέχουν τυποποιημένα έγγραφα για την ποιοτική εγκατάσταση (IQ), λειτουργική ποιοτική εγκατάσταση (OQ) και ποιοτική απόδοση (PQ), τα οποία συμμορφώνονται τόσο με τους κανονισμούς της FDA (Μέρος 11) όσο και με τις ευρωπαϊκές οδηγίες (Παράρτημα 1). Αυτό σημαίνει ότι οι εγκαταστάσεις εγκρίνονται από τις αρχές ρύθμισης περίπου ένα τέταρτο πιο γρήγορα σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους κατασκευής.
Για τους κατασκευαστές μονταριστών καθαρών χώρων, η επιτάχυνση της εγκατάστασης, διατηρώντας παράλληλα τις αυστηρές απαιτήσεις ISO και GMP, γίνεται ουσιώδης. Σύμφωνα με την Έκθεση Μονταριστής Κατασκευής του 2023, οι προκατασκευασμένες λύσεις μειώνουν τον χρόνο επικύρωσης κατά περίπου 70% σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους κατασκευής. Ωστόσο, η τήρηση των αυστηρών ορίων σωματιδίων ISO 5 έως 8 κατά τη γρήγορη διεύρυνση των εργασιών απαιτεί σημαντική μηχανική εμπειρογνωμοσύνη. Το πραγματικό παιχνίδι αλλάζει; Προ-επικυρωμένα συστήματα τοίχων που είναι εξοπλισμένα με ενσωματωμένα φίλτρα HEPA. Αυτά επιτρέπουν στις εταιρείες να επεκτείνουν τις εγκαταστάσεις τους χωρίς να διαταράσσουν ήδη καθιερωμένους καθαρούς χώρους. Αυτό έχει μεγάλη σημασία στη φαρμακευτική και την παραγωγή ιατρικών συσκευών, όπου ακόμη και μικρές καθυστερήσεις στο έργο μπορούν να καταναλώσουν εκατοντάδες χιλιάδες ευρώ τον μήνα, σύμφωνα με την έρευνα του Ponemon το περασμένο έτος.
Η ανταπόκριση σε αυτές τις απαιτήσεις απαιτεί λύσεις από κορυφαίους κατασκευαστές που παρέχουν εγκαταστάσεις έτοιμες για ελέγχους, οι οποίες συμμορφώνονται με τους κανόνες του FDA 21 CFR Part 11 για ηλεκτρονικά αρχεία. Με παρακολούθηση σε πραγματικό χρόνο της ροής αέρα και τεχνικές προληπτικής συντήρησης, οι εγκαταστάσεις μπορούν να ολοκληρωθούν σε λιγότερο από 25 ημέρες, χωρίς να επηρεαστούν τα πρότυπα ποιότητας. Αυτά τα συστήματα διατηρούν τις προδιαγραφές ISO 14644-1 Class 5 καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας. Αυτό δείχνει ότι η γρήγορη ολοκλήρωση δεν χρειάζεται να γίνεται εις βάρος της συμμόρφωσης με τους κανονισμούς όταν χρησιμοποιούνται σύγχρονες μέθοδοι παραγωγής σε καθαρό χώρο. Οι εταιρείες ανακαλύπτουν ότι μπορούν να έχουν ταυτόχρονα ταχύτητα και ασφάλεια στις επιχειρησιακές τους διαδικασίες.
