EN
Стандарт ISO 14644-1 классифицирует чистые помещения в зависимости от количества частиц, находящихся в воздухе. Меньшие номера классов означают более строгий контроль уровня загрязнения. Например, класс ISO 5 допускает не более 3520 частиц размером не менее 0,5 мкм на кубический метр. Такой строгий контроль абсолютно необходим при выполнении операций, таких как наполнение лекарств без попадания микробов. В противоположность этому, чистые помещения класса ISO 8 могут содержать значительно больше пыли — до 3 520 000 частиц аналогичного размера. Эти помещения подходят для таких процессов, как упаковка медицинских устройств, где абсолютная стерильность не является критически важной. Согласно последним данным Исследования гибкости материалов, опубликованного в 2024 году, большинство фармацевтических компаний поддерживают уровень чистоты своих производств в диапазоне от ISO 5 до ISO 7. Это логично, поскольку им необходимо соблюдать нормативные требования, но при этом эффективно работать, не тратя чрезмерные средства на избыточную очистку.
Фармацевтические компании, как правило, придерживаются классов ЕС GMP от A до D при организации своих чистых помещений. Эти классы основаны на стандартах ИСО по содержанию частиц, но включают дополнительные правила в отношении микробов и особенностей проведения операций на практике. Класс A в основном соответствует спецификациям ИСО 5 и требует не более одной колониеобразующей единицы на кубический метр воздуха. Этот класс применяется для особо рискованных стерильных производственных процессов, где загрязнение недопустимо. По мере снижения уровня строгости, классы B, C и D образуют вспомогательные зоны, требования к которым становятся всё менее жёсткими. Класс D соответствует стандарту ИСО 8 и обычно используется в помещениях, где производятся нестерильные таблетки и пилюли. Согласно недавнему отчёту о соблюдении норм 2025 года, около 92 % предприятий в Европе уже перешли на эту комбинированную систему ИСО–GMP. Это позволяет им одновременно соответствовать требованиям FDA и EMA, хотя некоторые небольшие предприятия по-прежнему испытывают трудности с полным внедрением.
Стандарт ISO 14644-1 в основном касается частиц, находящихся во взвешенном состоянии в воздухе, тогда как правила GMP вводят дополнительные требования к таким параметрам, как контроль температуры, уровня влажности, проверка на наличие микроорганизмов и эффективность чистых помещений при простое оборудования и при его работе. Старая классификация FS209E Class 100 000 примерно соответствует классу ISO 8, однако в настоящее время большинство объектов переходят к совмещению требований ISO и GMP вместо их раздельного применения. Например, класс ISO 5 соответствует нормам по содержанию частиц класса A по GMP, но компании должны дополнительно подтвердить наличие одностороннего воздушного потока со скоростью не менее 0,45 метра в секунду по всему помещению. Когда производители согласуют эти различные стандарты, а не рассматривают их как отдельные правила, они обычно экономят от 18% до 22% расходов на валидацию. Это логично как с точки зрения соблюдения нормативных требований, так и с позиции финансовых результатов.
Фильтры HEPA задерживают около 99,97% частиц размером около 0,3 мкм, тогда как фильтры ULPA обеспечивают еще более высокую эффективность — почти 99,999% — для частиц размером до 0,12 мкм. Эти характеристики делают их абсолютно необходимыми для поддержания чистоты в помещениях класса ISO 5, где нормативы требуют ограничения количества частиц менее чем 3520 на кубический метр для всех частиц размером 0,5 мкм и больше. В сочетании с однопроходными системами HVAC вместо традиционных рециркуляционных установок исследования фармацевтической промышленности 2023 года показали, что такое сочетание снижает риски микробного загрязнения примерно на три четверти. Многие производители начали внедрять эти практики не только потому, что они соответствуют стандартам, но и потому, что они действительно работают лучше на практике.
Поддержание положительной разницы давления около 10–15 Паскалей между соседними зонами предотвращает проникновение загрязнённого воздуха через трещины и щели. Система ламинарного потока воздуха направляет очищенный через HEPA-фильтры воздух строго сверху вниз по помещению со скоростью примерно 0,45 метра в секунду с отклонением ±20%, что фактически необходимо для соответствия строгим стандартам ISO 5. В настоящее время передовые инженеры-механики всё чаще прибегают к компьютерному моделированию — вычислительной гидродинамике — чтобы точно настроить частоту обмена воздуха в помещениях. Как показали исследования, опубликованные в прошлом году в нескольких специализированных журналах по системам отопления, вентиляции и кондиционирования, такой подход позволяет сократить энергозатраты примерно на 22% по сравнению с устаревшими методами.
Ключевые инженерные меры включают антистатические материалы для стен и полов, блокируемые системы входа с тамбуром и автоматические воздушные души с HEPA-фильтрацией. Двенадцатимесячная проверка в рамках европейского регулирования показала, что объекты, использующие эти комплексные меры, поддерживали соответствие микробиологическим пределам приложения GMP Annex 1 на уровне 99,2 % — значительно выше, чем 84 % в традиционно спроектированных помещениях.
Современные модульные чистые помещения изготавливаются из непылящих, химически стойких материалов, таких как антистатический ПВХ, полипропилен и нержавеющая сталь марки 304. Эти материалы устойчивы к агрессивным дезинфицирующим средствам и предотвращают образование частиц. Изготовление выполняется в соответствии со стандартом ISO 14644-5, что обеспечивает точность геометрических размеров менее чем на 0,3 % для герметичной сборки и долгосрочной надежности эксплуатации (Terra Universal, 2024).
Модульные производители следуют оптимизированному рабочему процессу:
Этот метод снижает простои объектов, при этом 85% установок в фармацевтической промышленности завершаются в течение двух недель.
Производители применяют строгий контроль качества по 22 параметрам, включая качество сварных швов и герметизацию фильтров. Автоматизированные системы инспекции обеспечивают 99,6% успешных результатов при первоначальном тестировании на герметичность, согласно данным независимых проверяющих организаций. После установки 80% операторов достигают класса чистоты ISO 5 в течение 24 часов при использовании предварительно сертифицированных модулей (Технический отчет PDA 86, 2023).
Процесс валидации начинается с так называемой квалификации установки, или сокращённо IQ. На этом этапе проверяется правильность установки всех физических компонентов и соответствие системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) первоначальному проекту. Следующий этап — операционная квалификация (OQ), на которой мы фактически тестируем работоспособность системы. Мы измеряем такие параметры, как скорость воздушного потока, и проверяем эффективность фильтров HEPA в соответствии со стандартами, установленными в ISO 14644-3. Затем следует квалификация производительности (PQ). Этот заключительный этап гарантирует, что все параметры остаются под контролем при моделировании реальных условий эксплуатации. Уровень частиц должен оставаться ниже определённых пороговых значений, указанных в стандартах ISO 14644-1, даже когда внутри чистых помещений перемещаются люди. Для зон, классифицированных как класс A, операторы должны поддерживать количество частиц на уровне не более 3520 в кубическом метре для частиц размером более 0,5 мкм. Эти требования соответствуют рекомендациям FDA по надлежащей валидации процессов на предприятиях фармацевтического производства.
Счетчики частиц, соответствующие стандарту ISO 21501-4, помогают отслеживать уровень загрязнения в чистых помещениях классов ISO 5–8. Протирочные пробы с поверхностей остаются важным способом выявления микробных остатков, которые могут быть пропущены другими методами. Что касается управления воздушными потоками, то измерители перепада давления играют ключевую роль. Эти устройства обеспечивают движение воздуха в правильном направлении за счет поддержания разницы давлений около 10–15 Паскалей. Любопытно, что большинство проблем при валидации возникает именно из-за нарушений в этих параметрах давления. Для получения надежных результатов руководители объектов обычно планируют ежегодную повторную калибровку всех датчиков. Данный процесс осуществляется с использованием эталонов, прослеживаемых до стандартов NIST, и выполняется в строгом соответствии с требованиями, изложенными в рамках ISO/IEC 17025, как указано в отраслевых отчетах.
Ведущие производители теперь создают свои системы с готовыми фильтрами HEPA, антистатическими панелями и напольными покрытиями, соответствующими стандартам NSF, что позволяет сэкономить от 40 до 60 часов при проверках на месте. Перед отправкой каждой детали она проходит строгую проверку качества материалов. Например, проверяется, чтобы содержание летучих органических соединений оставалось ниже 1 микрограмма на кубический метр воздуха. Также проверяется вся документация по каждой партии, чтобы убедиться в её правильности. После завершения установки компании предоставляют стандартные документы по квалификации установки, квалификации эксплуатации и квалификации эффективности, соответствующие требованиям FDA (часть 11) и европейским руководствам (Приложение 1). Это означает, что фабрики получают одобрение регуляторов примерно на четверть быстрее по сравнению с традиционными методами строительства.
Для производителей модульных чистых помещений ускорение монтажа при одновременном соблюдении строгих требований ISO и GMP становится необходимым. Согласно отчёту Modular Construction за 2023 год, использование сборных решений сокращает время валидации примерно на 70% по сравнению с традиционными методами строительства. Однако соблюдение строгих нормативов по содержанию частиц классов ISO 5–8 при быстром расширении производства требует серьёзных инженерных знаний. Настоящее прорывное решение — это предварительно валидированные стеновые системы со встроенными фильтрами HEPA. Они позволяют компаниям расширять свои объекты, не нарушая уже установленные чистые зоны. Это особенно важно в фармацевтическом и медицинском производстве, где даже кратковременные задержки проектов могут обходиться в сотни тысяч долларов ежемесячно, согласно исследованию Ponemon прошлого года.
Соответствие этим требованиям требует решений от ведущих производителей, которые предоставляют готовые к аудиту модули, соответствующие правилам FDA 21 CFR Part 11 для электронных записей. Благодаря мониторингу воздушного потока в реальном времени и методам прогнозирующего обслуживания установка может быть завершена менее чем за 25 дней без ущерба для стандартов качества. Эти системы обеспечивают соответствие требованиям ISO 14644-1 Class 5 на протяжении всего процесса. Это показывает, что высокая скорость выполнения работ не обязательно достигается за счёт соблюдения нормативных требований при использовании современных методов производства в чистых помещениях. Компании обнаруживают, что теперь могут одновременно обеспечить как скорость, так и безопасность в своих операциях.
