EN
Стандарт ISO 14644-1 класифікує чисті кімнати за категоріями залежно від кількості частинок, які перебувають у повітрі. Менші номери класифікації означають суворіший контроль рівня забруднення. Наприклад, клас ISO 5 допускає не більше 3520 частинок розміром щонайменше 0,5 мкм на кубічний метр. Такий суворий контроль абсолютно необхідний під час операцій, наприклад, розливу ліків без потрапляння будь-яких мікробів. Навпаки, чисті кімнати класу ISO 8 можуть мати значно більше пилу — до 3 520 000 частинок аналогічного розміру. Ці приміщення цілком придатні для таких завдань, як упаковка медичних приладів, де абсолютна стерильність не є критично важливою. Дані останнього дослідження Material Flexibility Study, опубліковані у 2024 році, показують, що більшість фармацевтичних компаній підтримують рівень чистоти своїх виробництв на рівні від ISO 5 до ISO 7. Це цілком логічно, адже їм потрібно дотримуватися регуляторних вимог, але водночас ефективно працювати, не витрачаючи надмірні кошти на зайве очищення.
Фармацевтичні компанії, як правило, дотримуються класів ЄС GMP від A до D під час облаштування своїх чистих кімнат. Ці класи базуються на стандартах ISO щодо частинок і містять додаткові правила щодо мікробів та реального режиму роботи. Клас A фактично відповідає специфікаціям ISO 5 і передбачає не більше однієї колонієутворювальної одиниці на кубічний метр повітря. Цей клас застосовується для особливо ризикованих стерильних виробничих процесів, де забруднення недопустиме. Нижчі класи B, C і D утворюють допоміжні зони, які поступово стають менш суворими. Клас D відповідає стандарту ISO 8 і найчастіше використовується в місцях виробництва нестерильних пігулок і таблеток. Більшість об'єктів у Європі прийняли цю комбіновану систему ISO-GMP, про що свідчить останній звіт про відповідність 2025 року, згідно з яким рівень впровадження по континенту становить близько 92%. Це дозволяє їм одночасно відповідати вимогам FDA та EMA, хоча деякі менші підприємства все ще мають труднощі з повним впровадженням.
Стандарт ISO 14644-1 переважно стосується частинок, що перебувають у повітрі, тоді як вимоги GMP включають додаткові критерії, такі як контроль температури, рівнів вологості, перевірка на наявність мікроорганізмів та ефективність роботи чистих кімнат як у стані простою, так і під час реальної роботи обладнання. Попередня класифікація FS209E Class 100,000 приблизно відповідає класу ISO 8, однак сьогодні більшість об'єктів переходять до поєднання вимог ISO та GMP замість того, щоб дотримуватися їх окремо. Візьмемо, наприклад, ISO 5 — він відповідає нормам за кількістю частинок для класу A за GMP, але компанії все одно мають довести, що швидкість потоку повітря в одному напрямку становить щонайменше 0,45 метра на секунду в усьому приміщенні. Коли виробники узгоджують ці різні стандарти, замість того щоб розглядати їх як окремі правила, вони зазвичай економлять від 18% до 22% на витратах, пов’язаних із валідацією. Це логічно як з регуляторної точки зору, так і з погляду фінансових результатів.
Фільтри HEPA затримують близько 99,97% частинок розміром близько 0,3 мкм, тоді як фільтри ULPA забезпечують ще вищу ефективність — майже 99,999% для частинок розміром до 0,12 мкм. Ці характеристики роблять їх абсолютно необхідними для підтримки класу чистоти ISO 5, де норми вимагають обмеження кількості частинок менше ніж 3520 на кубічний метр для частинок розміром 0,5 мкм та більше. У поєднанні з однопрохідними системами опалення, вентиляції та кондиціонування замість традиційних систем рециркуляції, дослідження фармацевтичної галузі 2023 року показали, що таке поєднання скорочує ризики мікробного забруднення приблизно на три чверті. Багато виробників почали застосовувати ці практики не лише тому, що вони відповідають стандартам, а й тому, що на практиці вони просто працюють краще.
Підтримання різниці тиску у межах приблизно 10–15 паскалей між сусідніми зонами запобігає потраплянню забрудненого повітря через тріщини та щілини. Система ламінарного руху повітря подає повітря, очищене через фільтри HEPA, безпосередньо вниз по приміщенню зі швидкістю близько 0,45 метра на секунду (±20%), що фактично необхідно для відповідності суворим стандартам ISO 5. У наш час інженери-спеціалісти з опалення, вентиляції та кондиціонування повітря все частіше вдаються до комп'ютерного моделювання — обчислювальної гідродинаміки — щоб точно налаштувати частоту повітрообміну в приміщенні. Згідно з дослідженнями, опублікованими минулого року в кількох профільних виданнях з HVAC, такий підхід дозволяє скоротити енерговитрати приблизно на 22% у порівнянні зі старими методами.
Основні інженерні заходи включають антистатичні матеріали для стін та підлог, блокувальні системи входу з повітряним шлюзом і автоматизовані повітряні душі з HEPA-фільтрацією. Результати 12-місячного регуляторного аудиту в Європі показали, що об'єкти, які використовують ці комплексні заходи, підтримували 99,2% відповідності мікробіологічним нормам Додатку 1 GMP — значно вище, ніж 84% відповідності в традиційно спроектованих приміщеннях.
Сучасні модульні чисті кімнати виготовляються з матеріалів, які не виділяють частинок і стійких до хімічних речовин, таких як антистатичний ПВХ, поліпропілен і нержавіюча сталь марки 304. Ці матеріали витримують агресивні дезінфектанти та запобігають утворенню частинок. Виготовлення відповідає стандартам ISO 14644-5, забезпечуючи розмірні допуски менше 0,3% для герметичного монтажу та довготривалої експлуатаційної надійності (Terra Universal, 2024).
Модульні виробники дотримуються оптимізованого робочого процесу:
Цей метод скорочує простої об'єктів, при цьому 85% фармацевтичних установок завершуються протягом двох тижнів.
Виробники забезпечують суворий контроль якості за 22 параметрами, включаючи якість зварних швів та герметизацію фільтрів. Автоматизовані системи інспекції забезпечують 99,6% успішності при першому проході тестування на герметичність, згідно з даними незалежних перевіряючих організацій. Після встановлення 80% операторів досягають класу чистоти ISO 5 протягом 24 годин при використанні попередньо сертифікованих модулів (Технічний звіт PDA 86, 2023).
Процес валідації розпочинається з так званої кваліфікації встановлення (IQ). Цей етап перевіряє, чи всі фізичні компоненти правильно встановлено, а також чи система опалення, вентиляції та кондиціонування повітря відповідає первісному проекту. Наступним етапом є кваліфікація експлуатації (OQ), під час якої фактично тестується робота системи. Ми вимірюємо такі параметри, як швидкість руху повітря, і перевіряємо ефективність фільтрів HEPA відповідно до стандартів, встановлених у ISO 14644-3. І нарешті, кваліфікація продуктивності (PQ). Цей останній етап гарантує, що всі параметри залишаються під контролем за умов, що імітують реальні умови роботи. Рівень частинок має залишатися нижче певних порогових значень, визначених у стандартах ISO 14644-1, навіть коли люди пересуваються всередині цих чистих кімнат. Для зон, класифікованих як клас А, оператори мають підтримувати кількість частинок на рівні не більше 3520 на кубічний метр для частинок розміром понад 0,5 мкм. Ці вимоги відповідають рекомендаціям FDA щодо належної валідації процесів у фармацевтичних виробництвах.
Лічильники частинок, що відповідають стандарту ISO 21501-4, допомагають відстежувати рівень забруднення в чистих кімнатах класів ISO 5–8. Забір проб за допомогою тампонів із поверхонь залишається важливим для виявлення будь-яких мікробних залишків, які можуть уникнути виявлення іншими способами. Щодо управління повітряним потоком, монітори диференційного тиску відіграють ключову роль. Ці пристрої забезпечують рух у правильному напрямку шляхом підтримання різниці тиску на рівні приблизно 10–15 Паскалей. Цікаво, що більшість проблем із валідацією насправді виникає через неполадки з цими налаштуваннями тиску. Для отримання надійних результатів керівники об'єктів зазвичай планують щорічну повторну калібрування всіх датчиків. Цей процес ґрунтується на еталонах, які відслідковуються до стандартів NIST, і виконується згідно зі суворими рекомендаціями, викладеними в рамках ISO/IEC 17025, як зазначено в галузевих звітах.
Топові виробники тепер створюють свої системи з готових фільтрів HEPA, антистатичних панелей та підлоги, що відповідає стандартам NSF, що може економити від 40 до 60 годин під час перевірок на місці. Перш ніж щось відправляється, кожна деталь проходить сувору перевірку якості матеріалів. Наприклад, перевіряється, щоб рівень летких органічних сполук залишався нижче 1 мікрограма на кубічний метр повітря. Також перевіряється вся документація кожної партії, щоб переконатися у її правильності. Після завершення монтажу компанії надають стандартні документи для кваліфікації установки, експлуатаційної кваліфікації та кваліфікації продуктивності, які відповідають вимогам FDA (Розділ 11) та європейським рекомендаціям (Додаток 1). Це означає, що підприємства отримують схвалення регуляторів приблизно на чверть швидше, ніж за традиційних методів будівництва.
Для виробників модульних чистих кімнат прискорення монтажу з одночасним дотриманням жорстких вимог ISO та GMP стає необхідністю. Згідно зі звітом Modular Construction за 2023 рік, префабриковані рішення скорочують час валідації приблизно на 70% порівняно з традиційними методами будівництва. Однак дотримання суворих обмежень щодо частинок класів ISO 5–8 під час швидкого масштабування вимагає серйозних інженерних знань. Справжній прорив? Це попередньо валідовані стінові системи із вбудованими фільтрами HEPA. Вони дозволяють компаніям розширювати свої потужності, не порушуючи вже існуючі чисті зони. Це має велике значення у фармацевтичному виробництві та виготовленні медичних приладів, де навіть короткі затримки проектів можуть призводити до втрат сотень тисяч доларів щомісяця, згідно з дослідженням Ponemon минулого року.
Відповідність цим вимогам потребує рішень від провідних виробників, які пропонують модулі, готові до перевірок та що відповідають правилам FDA 21 CFR Part 11 щодо електронних записів. Завдяки моніторингу повітряного потоку в реальному часі та методам передбачуваного обслуговування, установку можна завершити менше ніж за 25 днів, не порушуючи стандартів якості. Ці системи дотримуються специфікацій ISO 14644-1 Клас 5 протягом усього процесу. Це свідчить про те, що швидке виконання робіт не обов’язково має здійснюватися за рахунок дотримання нормативних вимог при використанні сучасних методів виробництва в чистих кімнатах. Компанії виявляють, що тепер можуть поєднати швидкість і безпеку у своїх операціях.
