EN
Стандартът ISO 14644-1 класифицира чистите стаи в категории, според количеството прахови частици, циркулиращи във въздуха. По-ниските номера на класификация означават по-строг контрол върху нивата на замърсяване. Например, ISO клас 5 допуска най-много 3 520 частици с размер поне 0,5 микрона на кубичен метър въздух. Такъв строг контрол е абсолютно необходим при операции като пълнене на лекарства, при които не трябва да проникват никакви микроби. От друга страна, чисти стаи от ISO клас 8 могат да поемат значително повече прах, като допускат до 3 520 000 частици с подобен размер. Тези помещения са подходящи за дейности като опаковане на медицински устройства, при които абсолютната стерилност не е толкова критична. Данните от проучването „Гъвкавост на материали“, публикувани през 2024 г., показват, че повечето фармацевтични компании провеждат производството си в диапазона между ISO 5 и ISO 7. Това е напълно логично, тъй като те трябва да спазват регулациите, но същевременно искат да работят ефективно, без да правят прекомерни разходи за излишно висока степен на чистота.
Фармацевтичните компании обикновено спазват класовете на ЕС GMP от А до D при изграждането на своите чисти стаи. Тези класове се основават на ISO стандартите за частици и включват допълнителни правила относно микробите и начина, по който операциите се извършват на практика. Клас А по същество съответства на спецификациите на ISO 5 и изисква не повече от една колониеобразуваща единица на кубичен метър въздух. Този клас се използва за онези наистина рискови стерилни производствени процеси, при които замърсяването просто не може да се допусне. Придвижвайки се надолу по скалата, класовете B, C и D образуват поддържащи зони, които стават постепенно по-малко строги. Клас D съответства на стандарта ISO 8 и често се среща в места за производство на нестерилни хапчета и таблетки. Според последен доклад за спазване на изискванията от 2025 г., повечето обекти в Европа са приели тази комбинирана ISO-GMP система, като нивото на прилагане възлиза на около 92% в целия континент. Това им помага едновременно да отговарят на изискванията както на FDA, така и на EMA, въпреки че някои по-малки операции все още изпитват затруднения с пълното внедряване.
Стандартът ISO 14644-1 главно се фокусира върху праховите частици, носещи се във въздуха, докато разпоредбите на GMP включват допълнителни изисквания за неща като контрол на температурата, нива на влажност, проверка за микроби и производителността на чисти стаи, когато оборудването е в покой спрямо работещо състояние. Старият рейтинг FS209E Class 100,000 приблизително съответства на класификация ISO 8, но днес повечето обекти преминават към комбиниране на изискванията по ISO и GMP, вместо да ги поддържат отделно. Вземете например ISO 5 – то отговаря на изискванията за клас A по брой частици според GMP, но компаниите все още трябва да докажат, че имат подходящ въздушен поток с минимум 0,45 метра в секунда в една посока през цялото пространство. Когато производителите хармонизират тези различни стандарти, вместо да ги разглеждат като отделни правила, те обикновено спестяват между 18% и 22% от разходите за валидиране. Това е логично както от регулаторна гледна точка, така и с оглед крайния резултат.
HEPA филтрите задържат около 99,97% от частиците с размер около 0,3 микрона, докато ULPA филтрите постигат още по-висока ефективност – почти 99,999% за частици с размер до 0,12 микрона. Тези характеристики ги правят абсолютно незаменими за поддържане на чисти стаи по ISO 5, където изискванията предвиждат концентрация на частици под 3 520 на кубичен метър за всички частици с размер 0,5 микрона или по-голям. Когато се комбинират с ОВК системи с единичен поток вместо традиционни рециркулационни системи, проучвания от фармацевтичната индустрия през 2023 г. установиха, че тази комбинация намалява риска от микробно замърсяване приблизително с три четвърти. Много производители започнаха да прилагат тези практики не само защото отговарят на стандарти, но и защото просто работят по-ефективно на практика.
Поддържането на положителна разлика в налягането от около 10 до 15 паскала между съседни зони спира замърсен въздух да прониква през цепнатини и процепи. Системата за ламинарен въздушен поток избутва филтриран въздух чрез HEPA филтър право надолу по стаята със скорост около 0,45 метра в секунда плюс-минус 20%, което всъщност е необходимо за спазване на строгите стандарти ISO 5. В днешно време умни инженери по климатизация все по-често използват компютърни симулации, наречени изчислителна динамика на течности, за прецизно настройване на честотата на вентилация на помещение. Според проучвания, публикувани миналата година в няколко специализирани HVAC списания, този подход може да намали енергийните разходи приблизително с 22% в сравнение с по-стари методи.
Ключовите инженерни мерки включват антистатични стени и подови материали, блокирани системи за влизане с въздушни шлюзове и автоматизирани въздушни душове с HEPA филтри. Дванадесетмесечен европейски регулаторен одит установи, че обектите, използващи тези интегрирани мерки, поддържат съответствие с микробиологичните граници по GMP Приложение 1 на 99,2%, което е значително по-високо от 84% ниво на съответствие в традиционно проектирани помещения.
Съвременните модулни чисти стаи се изграждат от непрахови, химически устойчиви материали като PVC с разсейваща статичност, полиетилен и неръждаема стомана клас 304. Тези материали издържат на агресивни дезинфектанти и предотвратяват генерирането на частици. Изработката спазва стандарта ISO 14644-5, осигурявайки размерни допуски под 0,3% за плътна сглобка и дългосрочна експлоатационна надеждност (Terra Universal 2024).
Модулните производители следват опростен работен процес:
Този метод намалява простоюването на обекта, като 85% от фармацевтичните инсталации се завършват в рамките на две седмици.
Производителите прилагат строг контрол на качеството по 22 параметъра, включително качеството на заварките и уплътнението на филтрите. Автоматизираните системи за инспекция допринасят за 99,6% успех при първия тест за непроницаемост според независими трети страни. След монтаж 80% от операторите постигат ISO 5 класификация в рамките на 24 часа, когато използват предварително сертифицирани модули (Технически доклад 86 на PDA, 2023 г.).
Процесът на валидиране започва с това, което се нарича квалификация при инсталиране или накратко IQ. Този етап проверява дали всички физически компоненти са правилно инсталирани и дали системата за отопление, вентилация и климатизация съответства на първоначалния проект. Следва Операционна квалификация (OQ), при която всъщност тестваме колко добре работи системата. Измерваме параметри като скоростта на движение на въздуха и проверяваме колко ефективни са наистина HEPA филтрите според стандарти, установени в ISO 14644-3. И накрая има Квалификация на производителността (PQ). Тази последна част гарантира, че всичко остава под контрол, когато симулираме реални работни условия. Нивата на прахови частици трябва да остават под определени прагове, посочени в стандарта ISO 14644-1, дори когато в чистите помещения се движат хора. За зони, класифицирани като клас А, операторите трябва да поддържат броя на частиците на ниво 3520 или по-малко на кубичен метър за частици с размер над 0,5 микрона. Тези изисквания съответстват на насоките на FDA за правилно валидиране на процеси във фармацевтични производствени обекти.
Броячите на частици, които отговарят на стандарта ISO 21501-4, помагат за проследяване на нивата на замърсяване в чисти стаи с класове от ISO 5 до 8. Пробите от повърхности чрез тампони продължават да бъдат задължителни за откриване на микробни остатъци, които в противен случай може да останат незабелязани. Когато става дума за управление на въздушния поток, уредите за мониторинг на диференциалното налягане имат ключова роля. Те осигуряват движението в правилната посока чрез поддържане на разлика в налягането около 10 до 15 паскала. Интересно е, че повечето проблеми при валидирането всъщност произтичат от неизправности в тези настройки на налягане. За надеждни резултати мениджърите на обектите обикновено планират годишна преустановка на калибрирането на всички сензори. Този процес използва еталони, проследими до стандартите на NIST, и следва строги насоки, описани в рамката ISO/IEC 17025, както се посочва в отраслови доклади.
Водещи производители вече изграждат своите системи с готови HEPA филтри, антистатични панели и подове, отговарящи на стандарти NSF, което може да спести от 40 до 60 часа по време на проверките на обекта. Преди всеки компонент да бъде изпратен, той преминава строги тестове за качеството на материала. Например, проверява се дали летливите органични съединения остават под 1 микрограм на кубичен метър във въздуха. Проверява се също цялата документация за всяка партида, за да се гарантира редът. След приключване на инсталирането компаниите предоставят стандартни документи за квалификация на инсталацията, експлоатационна квалификация и квалификация на производителността, съобразени както с разпоредбите на FDA (Част 11), така и с европейските насоки (Анекс 1). Това означава, че фабриките получават одобрение от регулаторите около една четвърт по-бързо в сравнение с традиционните методи за строителство.
За производителите на модулни чисти стаи ускоряването на монтажа, при същевременно спазване на строгите изисквания по ISO и GMP, става задължително. Според Доклада за модулно строителство от 2023 г., предварително изработените решения намаляват времето за валидиране с около 70% в сравнение с традиционните строителни методи. Но спазването на строгите граници за частици от ISO 5 до ISO 8 при бързо разширяване на операциите изисква сериозни инженерни познания. Наистина променящият играта елемент? Предварително валидирани стенни системи, които включват вградени HEPA филтри. Те позволяват на компаниите да разширяват съоръженията си, без да нарушават вече установените чисти зони. Това има голямо значение в производството на фармацевтични продукти и медицински устройства, където дори кратки закъснения в проектите могат да доведат до загуби от стотици хиляди на месец, според проучване на Ponemon миналата година.
За да се отговори на тези изисквания, са необходими решения от водещи производители, които предлагат модули, готови за ревизии, съобразени с изискванията на FDA 21 CFR Part 11 за електронни записи. Благодарение на непрекъснат мониторинг на въздушния поток и методи за предиктивно поддържане, инсталациите могат да бъдат завършени за по-малко от 25 дни, без да се компрометира качеството. Тези системи спазват изискванията по ISO 14644-1 Class 5 през целия процес. Това показва, че при използване на съвременни методи за производство в чисти стаи, бързото изпълнение не трябва да става за сметка на регулаторното съответствие. Компаниите установяват, че вече могат да постигнат както скорост, така и безопасност в своите операции.
