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Der ISO 14644-1-Standard klassifiziert Reinräume anhand der Anzahl von Partikeln, die in der Luft schweben. Niedrigere Klassenbezeichnungen bedeuten eine strengere Kontrolle der Kontaminationswerte. Die ISO-Klasse 5 beispielsweise erlaubt maximal 3.520 Teilchen mit einer Größe von mindestens 0,5 Mikrometern pro Kubikmeter Luft. Eine derart strenge Kontrolle ist unbedingt erforderlich, wenn beispielsweise Medikamente keimfrei abgefüllt werden müssen. Im Gegensatz dazu können Reinräume der ISO-Klasse 8 deutlich mehr Staub enthalten, bis zu 3.520.000 Teilchen vergleichbarer Größe. Solche Räume eignen sich gut für Tätigkeiten wie das Verpacken medizinischer Geräte, bei denen absolute Sterilität nicht ganz so kritisch ist. Aktuelle Daten aus der 2024 veröffentlichten Material Flexibility Study zeigen, dass die meisten Pharmaunternehmen ihre Operationen in einem Bereich zwischen ISO 5 und ISO 7 halten. Das ist sinnvoll, da sie regulatorische Vorgaben erfüllen müssen, aber gleichzeitig effizient arbeiten möchten, ohne exzessive Kosten für übermäßige Reinheitsmaßnahmen tragen zu müssen.
Pharmaunternehmen halten sich in der Regel an die EU-GMP-Graden A bis D, wenn sie ihre Reinräume einrichten. Diese Grade basieren auf den ISO-Partikelstandards und enthalten zusätzliche Vorschriften bezüglich Mikroben und der praktischen Durchführung von Betriebsabläufen. Grad A entspricht im Wesentlichen den ISO 5-Spezifikationen und erfordert nicht mehr als eine koloniebildende Einheit pro Kubikmeter Luft. Dieser Grad wird für besonders risikobehaftete sterile Herstellungsprozesse eingesetzt, bei denen Kontaminationen absolut ausgeschlossen werden müssen. Auf der Skala abwärts bilden die Grade B, C und D die jeweils unterstützenden Bereiche, die zunehmend weniger streng sind. Grad D entspricht den ISO 8-Normen und kommt üblicherweise in Bereichen zum Einsatz, in denen nicht sterile Pillen und Tabletten hergestellt werden. Die meisten Einrichtungen in Europa haben laut einem aktuellen Compliance-Bericht aus dem Jahr 2025 dieses kombinierte ISO-GMP-System übernommen, wobei die Adoptrate auf dem Kontinent bei rund 92 % liegt. Dadurch können sie gleichzeitig sowohl die Vorschriften der FDA als auch der EMA erfüllen, obwohl einige kleinere Betriebe weiterhin Schwierigkeiten bei der vollständigen Umsetzung haben.
Der ISO 14644-1-Standard betrachtet hauptsächlich in der Luft schwebende Partikel, während die GMP-Vorschriften zusätzliche Anforderungen an Dinge wie Temperaturregelung, Luftfeuchtigkeit, mikrobiologische Kontrollen und das Verhalten von Reinräumen im Stillstand und im Betrieb stellen. Die alte Einstufung FS209E Klasse 100.000 entspricht ungefähr der ISO-Klasse 8, doch heutzutage bewegen sich die meisten Einrichtungen dahin, ISO- und GMP-Anforderungen zu kombinieren, anstatt sie getrennt zu behandeln. Nehmen Sie zum Beispiel ISO 5: Diese erfüllt die GMP-Anforderungen an Partikel der Güteklasse A, doch Unternehmen müssen dennoch nachweisen, dass eine einsträngige Luftgeschwindigkeit von mindestens 0,45 Metern pro Sekunde im gesamten Bereich gewährleistet ist. Wenn Hersteller diese unterschiedlichen Standards zusammenführen, anstatt sie als separate Vorschriften zu betrachten, sparen sie in der Regel zwischen 18 % und 22 % bei den Validierungskosten. Das ist sowohl aus regulatorischer Sicht als auch wirtschaftlich sinnvoll.
HEPA-Filter fangen etwa 99,97 % der Partikel mit einer Größe von rund 0,3 Mikrometern ab, während ULPA-Filter noch weiter gehen und eine Effizienz von nahezu 99,999 % für Partikel bis zu 0,12 Mikrometern erreichen. Diese Spezifikationen machen sie absolut unverzichtbar für die Aufrechterhaltung von ISO-Klasse-5-Reinräumen, bei denen Vorschriften vorschreiben, dass die Anzahl der Partikel unter 3.520 pro Kubikmeter für alle Partikel ab 0,5 Mikrometern liegen muss. Studien aus dem pharmazeutischen Bereich aus dem Jahr 2023 haben ergeben, dass die Kombination mit Einweg-HVAC-Anlagen anstelle herkömmlicher Umluftsysteme das Risiko mikrobieller Kontamination um etwa drei Viertel senkt. Viele Hersteller setzen diese Verfahren inzwischen nicht nur deshalb ein, weil sie den Normen entsprechen, sondern auch, weil sie in der Praxis einfach besser funktionieren.
Ein positiver Druckunterschied von etwa 10 bis 15 Pascal zwischen benachbarten Bereichen verhindert, dass schmutzige Luft durch Risse und Spalten eindringt. Die laminare Luftströmung führt HEPA-gefilterte Luft mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,45 Metern pro Sekunde, plus/minus 20 %, senkrecht nach unten über den Raum, was genau den Anforderungen für die strengen ISO-5-Normen entspricht. Heutzutage setzen moderne HLK-Ingenieure auf computergestützte Simulationen, sogenannte Strömungsmechanik (Computational Fluid Dynamics), um die erforderliche Luftwechselrate in einem Raum präzise zu optimieren. Laut im vergangenen Jahr in mehreren HLK-Fachzeitschriften veröffentlichten Studien hat dieser Ansatz gegenüber älteren Methoden Energiekosten von rund 22 % gesenkt.
Zentrale technische Maßnahmen umfassen antistatische Wand- und Bodenmaterialien, verriegelte Schleusensysteme und automatisierte Luftduschen mit HEPA-Filtern. Bei einer zwölfmonatigen europäischen Regulierungsprüfung zeigte sich, dass Einrichtungen, die diese integrierten Maßnahmen einsetzen, eine Konformität von 99,2 % mit den mikrobiologischen Grenzwerten gemäß GMP-Anhang 1 erreichten – deutlich höher als die 84 % Konformitätsrate in traditionell gestalteten Räumen.
Moderne modulare Reinräume werden aus nicht abriebenden, chemikalienbeständigen Materialien wie elektrostatisch ableitfähigem PVC, Polypropylen und rostfreiem Stahl der Güteklasse 304 hergestellt. Diese Materialien widerstehen aggressiven Desinfektionsmitteln und verhindern die Partikelbildung. Die Fertigung erfolgt nach ISO 14644-5-Richtlinien, wodurch dimensionsgenaue Toleranzen unter 0,3 % für eine luftdichte Montage und langfristige Leistungsintegrität gewährleistet werden (Terra Universal 2024).
Modulhersteller folgen einem optimierten Arbeitsablauf:
Diese Methode reduziert Stillstandszeiten der Anlage, wobei 85 % der pharmazeutischen Installationen innerhalb von zwei Wochen abgeschlossen werden.
Hersteller setzen strenge Qualitätskontrollen über 22 Parameter hinweg um, einschließlich der Schweißnahtqualität und der Filterabdichtung. Automatisierte Inspektionssysteme tragen zu einer Erfolgsquote von 99,6 % beim ersten Durchlauf bei der Dichtheitsprüfung bei, wie unabhängige Prüfinstitute bestätigen. Nach der Installation erreichen 80 % der Betreiber innerhalb von 24 Stunden die ISO-Klasse 5, wenn vorgemessene Module verwendet werden (PDA Technical Report 86, 2023).
Der Validierungsprozess beginnt mit der sogenannten Installation Qualification oder kurz IQ. Bei diesem Schritt wird überprüft, ob alle physischen Komponenten ordnungsgemäß installiert sind und ob das HVAC-System mit der ursprünglichen Planung übereinstimmt. Danach folgt die Operational Qualification (OQ), bei der wir tatsächlich testen, wie gut das System funktioniert. Wir messen beispielsweise die Luftströmungsgeschwindigkeit und prüfen die Effektivität der HEPA-Filter gemäß den in ISO 14644-3 festgelegten Standards. Abschließend erfolgt die Performance Qualification (PQ). Dieser letzte Schritt stellt sicher, dass alles auch unter simulierten Arbeitsbedingungen kontrolliert bleibt. Die Partikelkonzentration muss auch bei Bewegung von Personen innerhalb dieser Reinräume unter den in ISO 14644-1 festgelegten Grenzwerten liegen. Für Bereiche der Klasse A müssen die Bediener die Partikelanzahl bei oder unter 3.520 pro Kubikmeter für Partikel größer als 0,5 Mikrometer halten. Diese Anforderungen entsprechen den FDA-Richtlinien zur korrekten Prozessvalidierung in pharmazeutischen Produktionsstätten.
Partikelzähler, die dem ISO 21501-4-Standard entsprechen, helfen dabei, den Kontaminationsgrad in Reinräumen der Klassen ISO 5 bis 8 zu überwachen. Oberflächenabstriche sind weiterhin unerlässlich, um mikrobiologische Rückstände aufzuspüren, die andernfalls unentdeckt bleiben könnten. Bei der Luftstromsteuerung spielen Differenzdruckmessgeräte eine entscheidende Rolle. Diese Geräte sorgen durch Aufrechterhaltung von Druckdifferenzen von etwa 10 bis 15 Pascal dafür, dass die Luft strömungsgerecht geleitet wird. Interessanterweise gehen die meisten Validierungsprobleme auf Fehler bei diesen Druckeinstellungen zurück. Für zuverlässige Ergebnisse planen Betriebsleiter üblicherweise jährliche Neukalibrierungen aller Sensoren ein. Dieser Prozess verwendet Referenzen, die auf NIST-Standards rückführbar sind, und folgt strengen Richtlinien des ISO/IEC 17025-Rahmens, wie in Branchenberichten erwähnt.
Top-Hersteller bauen ihre Systeme heute mit vorgefertigten HEPA-Filtern, antistatischen Paneelen und Böden, die den NSF-Standards entsprechen, wodurch bei den Vor-Ort-Prüfungen zwischen 40 und 60 Stunden eingespart werden können. Bevor etwas versandt wird, durchläuft jedes Bauteil strenge Prüfungen hinsichtlich der Materialqualität. Zum Beispiel wird überprüft, dass flüchtige organische Verbindungen unter 1 Mikrogramm pro Kubikmeter Luft bleiben. Außerdem wird die gesamte Dokumentation jeder Charge geprüft, um sicherzustellen, dass alles in Ordnung ist. Nach Abschluss der Installation stellen Unternehmen standardmäßige Dokumente für die Installationsqualifizierung, Betriebsqualifizierung und Leistungsqualifizierung bereit, die sowohl den FDA-Vorschriften (Teil 11) als auch den europäischen Richtlinien (Anhang 1) entsprechen. Dadurch erhalten Fabriken etwa ein Viertel schneller die Genehmigung durch Aufsichtsbehörden im Vergleich zu herkömmlichen Bauweisen.
Für Hersteller von modularen Reinräumen wird es immer wichtiger, die Montage zu beschleunigen und gleichzeitig die strengen Anforderungen nach ISO und GMP einzuhalten. Laut dem Modular Construction Report aus dem Jahr 2023 verkürzen vorgefertigte Lösungen die Validierungszeit um etwa 70 % im Vergleich zu herkömmlichen Bauverfahren. Die Einhaltung der strengen Partikelgrenzwerte gemäß ISO 5 bis 8 bei schneller Skalierung erfordert jedoch erhebliches ingenieurtechnisches Know-how. Der entscheidende Durchbruch? Vorgvalidierte Wandelemente mit integrierten HEPA-Filtern. Diese ermöglichen es Unternehmen, ihre Anlagen zu erweitern, ohne bereits etablierte Reinzonen zu stören. Dies ist besonders in der pharmazeutischen Industrie und bei der Herstellung medizinischer Geräte von großer Bedeutung, wo selbst kurze Projektverzögerungen laut Ponemon-Studie des vergangenen Jahres monatlich Hunderttausende kosten können.
Die Erfüllung dieser Anforderungen erfordert Lösungen von führenden Herstellern, die auditfertige Module bereitstellen, die den FDA 21 CFR Part 11-Vorschriften für elektronische Aufzeichnungen entsprechen. Mit der Echtzeitüberwachung des Luftstroms sowie prädiktiven Wartungstechniken können Installationen in weniger als 25 Tagen abgeschlossen werden, ohne dass die Qualitätsstandards beeinträchtigt werden. Diese Systeme gewährleisten während des gesamten Prozesses die Einhaltung der ISO 14644-1 Klasse 5-Anforderungen. Dies zeigt, dass eine kurze Durchlaufzeit nicht auf Kosten der regulatorischen Konformität gehen muss, wenn moderne Reinraumfertigungsmethoden eingesetzt werden. Unternehmen stellen fest, dass sie heute sowohl Geschwindigkeit als auch Sicherheit in ihren Abläufen erreichen können.
