EN
De ISO 14644-1-norm verdeelt cleanrooms in categorieën op basis van het aantal zwevende deeltjes in de lucht. Lagere classificatienummers betekenen strengere controle over verontreinigingsniveaus. Neem bijvoorbeeld ISO-klasse 5: deze staat slechts toe dat er maximaal 3.520 deeltjes van minstens 0,5 micron per kubieke meter aanwezig zijn. Deze strenge controle is absoluut noodzakelijk bij werkzaamheden zoals het vullen van medicijnen zonder dat er ziekteverwekkers binnendringen. Daarentegen kunnen ISO-klasse 8 cleanrooms veel meer stof bevatten, met een toegestane hoeveelheid tot wel 3.520.000 deeltjes van vergelijkbare grootte. Deze ruimten zijn geschikt voor activiteiten zoals het verpakken van medische hulpmiddelen, waar absolute steriliteit minder kritisch is. Uit recente gegevens uit het in 2024 gepubliceerde onderzoek Material Flexibility Study blijkt dat de meeste farmaceutische bedrijven hun activiteiten uitvoeren binnen het bereik van ISO 5 tot 7. Dat is logisch, omdat ze voldoen moeten aan regelgeving maar tegelijkertijd efficiënt willen opereren zonder buitensporige kosten te maken voor overdreven maatregelen op het gebied van schoonheid.
Farmaceutische bedrijven houden zich over het algemeen aan EU GMP-klassen A tot D bij het opzetten van hun cleanrooms. Deze klassen nemen de ISO-deeltjestandards over en voegen extra regels toe over micro-organismen en de werkelijke uitvoering van operaties ter plaatse. Klasse A komt in wezen overeen met ISO 5-specificaties en vereist niet meer dan 1 kolonievormende eenheid per kubieke meter lucht. Deze klasse wordt ingezet voor zeer risicovolle steriele productieprocessen waarbij besmetting absoluut niet mag optreden. Op schaal aflopend, vormen de klassen B, C en D ondersteunende gebieden die geleidelijk minder streng zijn. Klasse D komt overeen met ISO 8-normen en komt veel voor in ruimtes waar niet-steriele pillen en tabletten worden geproduceerd. De meeste installaties in Europa hebben dit gecombineerde ISO-GMP-systeem inmiddels geadopteerd, volgens een recent compliancerapport uit 2025 dat een adoptieniveau van ongeveer 92% over het continent aantoont. Dit stelt hen in staat om tegelijkertijd aan zowel FDA- als EMA-regelgeving te voldoen, hoewel sommige kleinere bedrijven nog steeds moeite hebben met volledige implementatie.
De ISO 14644-1-norm richt zich voornamelijk op zwevende deeltjes in de lucht, terwijl GMP-regelgeving extra eisen introduceert voor zaken als temperatuurregeling, vochtigheidsniveaus, controle op micro-organismen en de prestatie van cleanrooms wanneer apparatuur stilstaat of daadwerkelijk in bedrijf is. De oude FS209E Classificatie 100.000 komt ongeveer overeen met ISO-klasse 8, maar tegenwoordig migreren de meeste installaties naar een combinatie van ISO- en GMP-eisen in plaats van deze gescheiden te houden. Neem bijvoorbeeld ISO 5: dit voldoet aan de Grade A-deeltjesnormen zoals vereist door GMP, maar bedrijven moeten nog steeds aantonen dat er een luchtsnelheid van minimaal 0,45 meter per seconde in één richting wordt gehandhaafd gedurende de gehele ruimte. Wanneer fabrikanten deze verschillende normen op elkaar afstemmen in plaats van ze als losstaande regels te beschouwen, besparen ze doorgaans tussen de 18% en 22% op validatiekosten. Dit is zowel vanuit regelgevend oogpunt als vanuit financieel oogpunt logisch.
HEPA-filters vangen ongeveer 99,97% van deeltjes ter grootte van circa 0,3 micron; ULPA-filters gaan nog verder en bereiken een efficiëntie van bijna 99,999% voor deeltjes tot 0,12 micron. Deze specificaties maken hen absoluut essentieel voor het handhaven van ISO 5-schone ruimten, waar regelgeving vereist dat het aantal deeltjes onder de 3.520 per kubieke meter blijft voor alles wat 0,5 micron of groter is. Wanneer gecombineerd met eenmalige HVAC-opstellingen in plaats van traditionele recirculatiesystemen, bleek uit studies uit de farmaceutische industrie uit 2023 dat deze combinatie de risico's op microbiële besmetting met ongeveer driekwart wordt verminderd. Veel fabrikanten zijn deze praktijken inmiddels aan het overnemen, niet alleen omdat ze voldoen aan normen, maar ook omdat ze in de praktijk gewoon beter werken.
Het handhaven van een positief drukverschil van ongeveer 10 tot 15 Pascal tussen aangrenzende ruimten voorkomt dat vervuilde lucht binnenkomt via kieren en openingen. De laminar airflow-opstelling duwt HEPA-gefilterde lucht recht naar beneden door de ruimte met een snelheid van ongeveer 0,45 meter per seconde, plus of min 20%, wat precies nodig is om te voldoen aan de strenge ISO 5-normen. Tegenwoordig grijpen slimme HVAC-ingenieurs terug naar computersimulaties, bekend als computationele stromingsdynamica, om de benodigde luchtwisseling in een ruimte nauwkeurig af te stellen. Uit onderzoeken die vorig jaar werden gepubliceerd in diverse HVAC-tijdschriften, blijkt dat deze aanpak de energiekosten met ongeveer 22% kan verlagen in vergelijking met oudere methoden.
Belangrijke technische maatregelen zijn antistatische wand- en vloermaterialen, gekoppelde luchtsluisinvoersystemen en geautomatiseerde luchtdouches met HEPA-filters. Bij een twaalfmaand durende Europese regelgevingsaudit bleek dat faciliteiten die deze geïntegreerde maatregelen toepassen, een nalevingspercentage van 99,2% behielden met de microbiële limieten uit GMP-bijlage 1, wat aanzienlijk hoger is dan het nalevingspercentage van 84% in traditioneel ontworpen ruimtes.
Moderne modulaire cleanrooms zijn vervaardigd uit niet-afstotende, chemisch resistente materialen zoals statisch-dissipatief PVC, polypropyleen en roestvrij staal van kwaliteit 304. Deze materialen zijn bestand tegen agressieve desinfectiemiddelen en voorkomen deeltjesvorming. De fabricage voldoet aan ISO 14644-5-normen, waardoor dimensionele toleranties onder de 0,3% blijven voor luchtdichte montage en duurzame prestatieintegriteit (Terra Universal 2024).
Modulaire fabrikanten volgen een gestroomlijnd werkproces:
Deze methode vermindert stilstand van installaties, waarbij 85% van de farmaceutische installaties binnen twee weken wordt voltooid.
Fabrikanten handhaven strenge kwaliteitscontrole over 22 parameters, inclusief laskwaliteit en filterafdichting. Geautomatiseerde inspectiesystemen dragen bij aan een eerste-keer-slaagpercentage van 99,6% bij luchtdichtheidstests, volgens externe verificateurs. Na installatie bereiken 80% van de gebruikers binnen 24 uur de ISO 5-classificatie wanneer vooraf gecertificeerde modules worden gebruikt (PDA Technical Report 86, 2023).
Het validatieproces begint met wat bekend staat als Installation Qualification of afgekort IQ. Deze stap controleert of alle fysieke onderdelen correct zijn geïnstalleerd en of het HVAC-systeem overeenkomt met het oorspronkelijke ontwerp. Vervolgens volgt Operational Qualification (OQ), waarbij we daadwerkelijk testen hoe goed het systeem functioneert. We meten onder andere de luchtsnelheid en controleren hoe effectief de HEPA-filters werkelijk zijn, conform de normen vastgelegd in ISO 14644-3. Daarna komt Performance Qualification (PQ). Dit laatste onderdeel zorgt ervoor dat alles onder controle blijft wanneer we werkelijke bedrijfsomstandigheden simuleren. De aantallen deeltjes moeten onder een bepaalde drempelwaarde blijven, zoals gespecificeerd in de ISO 14644-1-normen, zelfs wanneer personen zich binnen deze cleanrooms bewegen. Voor gebieden die worden geclassificeerd als Grade A, moeten operators het aantal deeltjes op of onder 3.520 per kubieke meter houden voor deeltjes groter dan 0,5 micron. Deze eisen zijn in lijn met de richtlijnen van de FDA voor correcte procesvalidatie in farmaceutische productiefaciliteiten.
Deeltjestellers die voldoen aan de ISO 21501-4-norm helpen de vervuilingsniveaus bij te houden in cleanrooms met een ISO-klasse van 5 tot en met 8. Oppervlakteswabs blijven essentieel om eventuele microbiële residuen op te vangen die anders onopgemerkt zouden blijven. Wat betreft luchtstroombeheersing, spelen differentiedrukmeters een cruciale rol. Deze apparaten zorgen dat de lucht in de juiste richting stroomt door drukverschillen van ongeveer 10 tot 15 Pascal in stand te houden. Interessant genoeg vinden de meeste validatieproblemen hun oorsprong in problemen met deze druksinstellingen. Voor betrouwbare resultaten plannen bedrijfsmanagers doorgaans jaarlijkse hercalibraties van alle sensoren. Dit proces maakt gebruik van referenties die traceerbaar zijn naar NIST-normen en volgt strikte richtlijnen zoals uiteengezet in het ISO/IEC 17025-kader, zoals vermeld in sectorrapporten.
Topfabrikanten bouwen hun systemen nu met standaard HEPA-filters, antistatische panelen en vloeren die voldoen aan de NSF-normen, wat tijdens inspecties op locatie tussen de 40 en 60 uur kan besparen. Voordat iets wordt verzonden, wordt elk onderdeel grondig getest op materiaalkwaliteit. Bijvoorbeeld: ze controleren of vluchtige organische stoffen onder de 1 microgram per kubieke meter lucht blijven. Ze controleren ook alle documentatie van elke batch om er zeker van te zijn dat alles in orde is. Na voltooiing van de installatie verstrekken bedrijven standaarddocumenten voor installatiekwalificatie, operationele kwalificatie en prestatiekwalificatie die zowel voldoen aan de FDA-regelgeving (Part 11) als aan de Europese richtlijnen (Annex 1). Dit betekent dat fabrieken ongeveer een kwart sneller door toezichthouders worden goedgekeurd in vergelijking met traditionele bouwmethoden.
Voor fabrikanten van modulaire cleanrooms is het versnellen van de installatie, terwijl tegelijkertijd wordt voldaan aan strenge ISO- en GMP-eisen, steeds belangrijker. Volgens het Modular Construction Report uit 2023 verkorten geprefabriceerde oplossingen de validatietijd met ongeveer 70% in vergelijking met traditionele bouwmethoden. Maar het handhaven van de strikte deeltjeslimieten volgens ISO 5 tot en met 8 bij snelle schaalvergroting vereist aanzienlijke engineeringkennis. De echte doorbraak? Vooraf gevalideerde wandsystemen met ingebouwde HEPA-filters. Deze stellen bedrijven in staat hun faciliteiten uit te breiden zonder bestaande schone zones te verstoren. Dit is vooral belangrijk in de farmaceutische en medische hulpmiddelenindustrie, waar zelfs korte projectvertragingen volgens onderzoek van Ponemon vorig jaar maandelijks honderdduizenden kunnen kosten.
Het voldoen aan deze eisen vereist oplossingen van toonaangevende fabrikanten die klaar voor audits zijn en modules leveren die voldoen aan de FDA 21 CFR Part 11-regels voor elektronische registraties. Met realtime monitoring van luchtvolume en predictieve onderhoudstechnieken kunnen installaties binnen 25 dagen worden voltooid, zonder afbreuk te doen aan de kwaliteitsnormen. Deze systemen blijven gedurende het hele proces voldoen aan de ISO 14644-1 Klasse 5 specificaties. Dit laat zien dat een snelle oplevering niet ten koste hoeft te gaan van naleving van voorschriften wanneer moderne cleanroomproductiemethoden worden gebruikt. Bedrijven ontdekken dat ze nu zowel snelheid als veiligheid in hun bedrijfsvoering kunnen combineren.
