EN
Az ISO 14644-1 szabvány a tisztatermeket kategóriákba sorolja aszerint, hogy mennyi részecske lebeg a levegőben. Az alacsonyabb besorolási számok szigorúbb ellenőrzést jelentenek a szennyeződési szintek tekintetében. Vegyük például az ISO 5. osztályt, amely legfeljebb 3520 olyan részecskét enged meg köbméterenként, amelyek legalább 0,5 mikron nagyságúak. Ilyen szigorú ellenőrzésre feltétlenül szükség van például akkor, amikor gyógyszereket töltenek fel anélkül, hogy bármilyen mikroba bekerülhetne. Ezzel szemben az ISO 8. osztályú tisztatermek lényegesen több port képesek elviselni, egészen 3 520 000 hasonló méretű részecskéig. Ezek a terek megfelelőek olyan tevékenységekhez, mint például orvosi eszközök csomagolása, ahol az abszolút sterilitás nem annyira kritikus. A 2024-ben kiadott Anyagfolykonysági Tanulmány legfrissebb adatai szerint a gyógyszeripari vállalatok többsége működésüket az ISO 5–7 közötti tartományban tartja. Ez teljesen érthető, hiszen meg kell felelniük az előírásoknak, ugyanakkor hatékonyan szeretnének működni, anélkül hogy túlzott tisztasági intézkedések miatt hihetetlen összegeket költsenek.
A gyógyszeripari vállalatok általában az EU GMP A–D osztályba sorolását követik tisztatermük kialakításakor. Ezek az osztályok a ISO részecskeszabványokon alapulnak, de további szabályokat is tartalmaznak a mikrobákra és a gyakorlatban zajló műveletek lebonyolítására vonatkozóan. Az A osztály lényegében megegyezik az ISO 5 előírásaival, és legfeljebb 1 kolóniaképző egységet enged meg köbméterenként. Ezt az osztályt azoknál a különösen kockázatos steril gyártási folyamatoknál alkalmazzák, ahol a szennyeződés kizárható. Az osztályozási skálán lefelé haladva a B, C és D osztályok egyre enyhébb követelményeket támasztanak, mint támogató területek. A D osztály megfelel az ISO 8 szabványnak, és jellemzően nem steril tabletták és készítmények gyártására használt helyeken fordul elő. A 2025-ös megfelelőségi jelentés szerint Európában a létesítmények többsége már átvette ezt a kombinált ISO-GMP rendszert, amelynek elterjedtsége kb. 92%-os az egész kontinensen. Ez segíti őket abban, hogy egyszerre megfeleljenek az FDA és az EMA előírásainak, bár néhány kisebb vállalkozás továbbra is nehézségekkel küzd a teljes körű bevezetésben.
Az ISO 14644-1 szabvány elsősorban a levegőben lebegő részecskéket veszi figyelembe, míg a GMP előírások további követelményeket tartalmaznak, például hőmérsékletszabályozás, páratartalom, mikrobák ellenőrzése és az tisztatermek teljesítménye tekintetében akkor is, amikor a berendezések állnak, illetve üzemelnek. A régi FS209E Class 100 000 besorolás durván megfelel az ISO 8 osztálynak, de napjainkban a legtöbb létesítmény inkább az ISO és GMP követelmények kombinálása felé halad, ahelyett hogy külön kezelné őket. Vegyük például az ISO 5-öt, amely eléri a GMP által előírt Grade A részecskeszintet, de a vállalatoknak továbbra is igazolniuk kell, hogy legalább 0,45 méter per másodperc sebességű, egyszerű irányú légáramlás van biztosítva az egész területen. Amikor a gyártók ezeket a különböző szabványokat nem különálló szabályokként kezelik, hanem összehangolják őket, általában 18–22% közötti költségmegtakarítást érnek el az érvényesítési kiadásokon. Ez mind szabályozási, mind pedig gazdasági szempontból logikus.
A HEPA-szűrők körülbelül 99,97%-os hatékonysággal tartják vissza a 0,3 mikron méretű részecskéket, míg az ULPA-szűrők ennél is tovább mennek, akár 0,12 mikronos részecskék esetén is közel 99,999%-os hatékonyságot elérve. Ezek a paraméterek elengedhetetlenné teszik alkalmazásukat az ISO 5-ös tisztaterekben, ahol a szabályozás előírja, hogy a 0,5 mikronnál nagyobb részecskék száma köbméterenként 3520 alatt maradjon. Amikor egyszeri átfúvatású HVAC-rendszerekkel kombinálják őket a hagyományos recirkulációs rendszerek helyett, a gyógyszeripar 2023-as tanulmányai szerint ez a kombináció körülbelül háromnegyedével csökkenti a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Egyre több gyártó átvette már ezt a megközelítést nemcsak azért, mert megfelel a szabványoknak, hanem azért is, mert a gyakorlatban egyszerűen jobban működik.
A szomszédos területek közötti körülbelül 10–15 Pascal nagyságú pozitív nyomáskülönbség fenntartása megakadályozza, hogy a szennyezett levegő réseken és hézagokon keresztül bejusson. A lamináris áramlású rendszer a HEPA-szűrőn átvezetett levegőt körülbelül 0,45 méter per másodperc sebességgel, plusz-mínusz 20%-os eltéréssel, egyenesen lefelé irányítja a helyiségben, ami valójában szükséges ahhoz, hogy a szigorú ISO 5 szabványoknak eleget tegyen. Napjainkban az okos épületgépészek egyre inkább számítógépes szimulációkhoz, az úgynevezett számítógépes áramlástanhoz fordulnak annak finomhangolására, hogy milyen gyakran kell cserélni a helyiség levegőjét. Ezt a módszert múlt évben több épületgépészeti szaklapban megjelent tanulmányok szerint körülbelül 22%-kal alacsonyabb energiafelhasználással lehet megvalósítani a hagyományos eljárásokhoz képest.
A kulcsfontosságú műszaki intézkedések közé tartoznak az antisztatikus fal- és padlóburkolatok, egymással összekapcsolt zsilipbejárati rendszerek, valamint automatizált HEPA-szűrővel ellátott légtusok. Egy 12 hónapos európai szabályozási ellenőrzés kimutatta, hogy az ilyen integrált intézkedéseket alkalmazó létesítmények 99,2%-os megfelelést értek el a GMP Melléklet 1 mikrobiológiai határértékeivel szemben, ami jelentősen magasabb a hagyományosan tervezett terek 84%-os megfelelési arányánál.
A modern moduláris tisztatermeket nem porladó, kémiai anyagokkal szemben ellenálló anyagokból készítik, mint például statikus kisütésre alkalmas PVC, polipropilén és 304-es minőségű rozsdamentes acél. Ezek az anyagok ellenállnak az erős fertőtlenítőszereknek, és megakadályozzák a részecskék keletkezését. A gyártás során az ISO 14644-5 szabványt követik, biztosítva a 0,3%-nál kisebb mérettűréseket, amelyek a tömör szerelést és hosszú távú teljesítmény-integritást garantálják (Terra Universal 2024).
A modulgyártók egy egyszerűsített folyamatsort követnek:
Ez a módszer csökkenti a létesítmény leállásának idejét, a gyógyszeripari telepítések 85%-a két hét alatt készül el.
A gyártók szigorú minőségbiztosítást alkalmaznak 22 paraméter vonatkozásában, beleértve az hegesztési minőséget és a szűrők tömítettségét. Az automatizált ellenőrző rendszerek hozzájárulnak ahhoz, hogy a légtömörségi vizsgálatoknál a harmadik fél által igazolt adatok szerint 99,6% legyen az első próba sikeres átmenete. Telepítést követően a működtetők 80%-a 24 órán belül eléri az ISO 5-ös besorolást előtanúsított modulok használata esetén (PDA Műszaki Jelentés 86, 2023).
Az érvényesítési folyamat az úgynevezett telepítési kvalifikációval, röviden IQ-val kezdődik. Ez a lépés ellenőrzi, hogy az összes fizikai alkatrész megfelelően fel van-e szerelve, és hogy a légkondicionáló rendszer megfelel-e az eredetileg tervezettnek. Ezt követi a működési kvalifikáció (OQ), amely során ténylegesen teszteljük a rendszer működését. Mérjük például a levegőáramlás sebességét, és ellenőrizzük a HEPA-szűrők hatékonyságát az ISO 14644-3 szabványban meghatározott előírások szerint. Az utolsó szakasz a teljesítmény-kvalifikáció (PQ), amely biztosítja, hogy minden paraméter kontrollált maradjon akkor is, amikor a tényleges munkakörülményeket szimuláljuk. A részecskeszámot az ISO 14644-1 szabványban meghatározott küszöbértékek alatt kell tartani akkor is, ha személyek mozognak a tisztatermekben. Az A osztályba sorolt területeken a műveleti személyzetnek gondoskodnia kell arról, hogy a 0,5 mikronnál nagyobb részecskék száma ne haladja meg a 3520 darabot köbméterenként. Ezek az előírások összhangban állnak az FDA irányelveivel a gyógyszeripari gyártóüzemek megfelelő folyamatérvényesítésére vonatkozóan.
A ISO 21501-4 szabványnak megfelelő részecskeszámlálók segítenek nyomon követni a szennyeződési szinteket az ISO 5-től 8-ig terjedő osztályba sorolt tisztatermekben. A felületi vattapálcák továbbra is alapvető fontosságúak az olyan mikrobiológiai maradékok begyűjtésében, amelyek máskülönben észrevétlenül maradhatnának. Az áramlási viszonyok szabályozása tekintetében a differenciális nyomásmérők kulcsfontosságú szerepet töltenek be. Ezek az eszközök a 10–15 Pascal körüli nyomáskülönbségek fenntartásával biztosítják a megfelelő irányú levegőáramlást. Érdekes módon a legtöbb érvényesítési probléma valójában ezen nyomásbeállítások hibáiból ered. Megbízható eredmények érdekében a létesítményvezetők általában évenkénti újra kalibrálást ütemeznek minden érzékelőre. Ezt a folyamatot az iparági jelentésekben említett, a NIST szabványokhoz visszavezethető referenciák alapján végzik, a szigorú ISO/IEC 17025 keretrendszer előírásainak megfelelően.
A vezető gyártók jelenleg olyan rendszereket építenek, amelyek előre gyártott HEPA-szűrőket, antistatikus paneleket és az NSF szabványoknak megfelelő padlóburkolatot tartalmaznak, így a telephelyi ellenőrzések során akár 40–60 órát is megtakaríthatnak. A szállítás megkezdése előtt minden alkatrész szigorú anyagminőségi vizsgálaton esik át. Például ellenőrzik, hogy a repülő szerves vegyületek (VOC) koncentrációja az 1 mikrogramm köbméterenkénti érték alatt maradjon. Emellett minden tételhez tartozó dokumentációt is átnéznek annak érdekében, hogy minden rendben legyen. A telepítés befejezése után a vállalatok szabványos dokumentumokat biztosítanak a telepítési kvalifikációhoz, működési kvalifikációhoz és teljesítménykvalifikációhoz, amelyek mind az FDA (11. rész) előírásait, mind az európai irányelveket (1. függelék) követik. Ennek köszönhetően a gyárak körülbelül negyedórával gyorsabban kapják meg a hatósági engedélyt, mint a hagyományos építési módszerek alkalmazása esetén.
A moduláris tisztatermek gyártói számára egyre fontosabbá válik a telepítési idő lerövidítése anélkül, hogy feladnák a szigorú ISO- és GMP-követelményeket. A 2023-as Moduláris Építési Jelentés szerint az előregyártott megoldások körülbelül 70%-kal csökkentik az érvényesítési időt a hagyományos építési módszerekhez képest. Azonban a szigorú ISO 5–8 szennyeződési határértékek betartása komoly mérnöki tudást igényel, különösen akkor, ha a működést gyorsan kell bővíteni. Itt jön be a valódi áttörés: az előre érvényesített falrendszerek beépített HEPA-szűrőkkel. Ezek lehetővé teszik a vállalatok számára, hogy bővítsék létesítményeiket anélkül, hogy megsértenék a már meglévő tiszta területeket. Ez különösen fontos a gyógyszeriparban és az orvosi eszközök gyártásában, ahol még a rövid projektelmaradások is havi több százezer eurós veszteséget okozhatnak az elmúlt év Ponemon-jelentése szerint.
Ezeknek az igényeknek a kielégítéséhez olyan csúcsgyártóktól származó megoldásokra van szükség, amelyek auditálásra kész modulokat biztosítanak, és betartják az FDA 21 CFR Part 11 szabályait az elektronikus feljegyzésekre vonatkozóan. A légáramlás valós idejű figyelésével, valamint prediktív karbantartási módszerekkel a telepítések 25 napon belül elvégezhetők anélkül, hogy a minőségi előírások szenvednének. Ezek a rendszerek folyamatosan képesek betartani az ISO 14644-1 Class 5 előírásait. Mindez azt mutatja, hogy a gyors átfutási idő nem járhat a szabályozási megfelelőség rovására, ha modern tisztatermes gyártási módszereket alkalmaznak. A vállalatok egyre inkább azt tapasztalják, hogy működésükben egyszerre elérhetik a sebességet és a biztonságot.
