EN
Standard ISO 14644-1 svrstava čistine u kategorije ovisno o količini čestica koje lebde u zraku. Niže brojke klasifikacije znače strožu kontrolu razina onečišćenja. Uzmimo za primjer ISO klasu 5 koja dopušta najviše 3.520 čestica veličine od barem 0,5 mikrona po kubnom metru. Takva stroga kontrola nužna je kod postupaka poput punjenja lijekova bez prodora mikroorganizama. S druge strane, čistine klase ISO 8 mogu podnijeti znatno više prašine, s dopuštenim vrijednostima do 3.520.000 čestica slične veličine. Takvi prostori prikladni su za radnje kao što je pakiranje medicinskih uređaja gdje apsolutna sterilnost nije toliko kritična. Pregledom nedavnih podataka iz Istraživanja fleksibilnosti materijala objavljenog 2024. godine, većina farmaceutskih tvrtki održava svoje operacije negdje između ISO 5 i 7. To ima smisla jer moraju ispunjavati propise, ali istovremeno žele djelovati učinkovito, ne trošeći ogromne iznose na prekomjerne mjere čistoće.
Farmaceutske tvrtke općenito prate EU GMP klase A do D prilikom postavljanja svojih čistih prostorija. Ove klase uzimaju ISO standarde za čestice i dodaju dodatna pravila o mikroorganizmima te o tome kako se operacije zapravo provode na terenu. Klasa A u osnovi odgovara ISO 5 specifikacijama i zahtijeva najviše 1 jedinicu za obrazovanje kolonija po kubnom metru zraka. Ova klasa koristi se za one stvarno rizične sterilne proizvodne procese gdje kontaminacija jednostavno ne smije nastupiti. Idemo li naniže ljestvicom, klase B, C i D formiraju podržavajuće zone koje postaju sve manje stroge. Klasa D odgovara ISO 8 standardima i najčešće se pojavljuje na mjestima gdje se proizvode nestilerna pilula i tablete. Većina objekata u Europi prihvatila je ovaj kombinirani ISO-GMP sustav, prema nedavnom izvješću o usklađenosti iz 2025. godine koje pokazuje stopu usvajanja od oko 92% na cijelom kontinentu. To im pomaže da istovremeno zadovolje propise FDA-e i EMA-e, iako neki manji operatori još uvijek imaju poteškoća s potpunom implementacijom.
ISO 14644-1 standard uglavnom promatra čestice koje lebde u zraku, dok GMP propisi donose dodatne zahtjeve za stvari poput kontrole temperature, razine vlažnosti, provjere mikroba te performanse čistih prostorija kada je oprema isključena u odnosu na radni režim. Stara klasifikacija FS209E Class 100,000 približno odgovara ISO 8 klasifikaciji, ali većina objekata danas prelazi na kombiniranje ISO i GMP zahtjeva umjesto da ih drži odvojeno. Uzmimo primjerice ISO 5 koji zadovoljava GMP standarde čestica za klasu A, ali tvrtke i dalje moraju dokazati da imaju odgovarajući protok zraka brzinom od najmanje 0,45 metra u sekundi u jednom smjeru kroz cijeli prostor. Kada proizvođači usklade ove različite standarde umjesto da ih tretiraju kao odvojena pravila, obično uštede između 18% i 22% troškova validacije. To ima smisla i s regulatornog stajališta i s gledišta poslovanja.
HEPA filteri zadržavaju oko 99,97% čestica veličine od približno 0,3 mikrona, dok ULPA filteri idu još dalje, dosežući učinkovitost od gotovo 99,999% za čestice veličine do 0,12 mikrona. Ove specifikacije čine ih apsolutno neophodnima za održavanje ISO 5 čistih soba, gdje propisi zahtijevaju da broj čestica bude ispod 3.520 po kubnom metru za sve čestice veličine 0,5 mikrona ili veće. Kada se kombiniraju s jednoprolaznim HVAC postavkama umjesto tradicionalnih recirkulacijskih sustava, istraživanja iz farmaceutske industrije iz 2023. godine pokazala su da ova kombinacija smanjuje rizik od mikrobiološkog onečišćenja otprilike za tri četvrtine. Mnogi proizvođači počeli su primjenjivati ove postupke ne samo zato što zadovoljavaju standarde, već i zato što u praksi jednostavno bolje funkcioniraju.
Održavanje pozitivne razlike tlaka od oko 10 do 15 Paskala između susjednih prostora sprječava ulazak prljavog zraka kroz pukotine i proreze. Laminarni protok zraka osigurava vertikalno strujanje HEPA filtriranog zraka niz prostoriju brzinom od približno 0,45 metra u sekundi, plus ili minus 20%, što je zapravo potrebno za ispunjavanje strogiht ISO 5 standarda. U današnje vrijeme, pametni HVAC inženjeri koriste računalne simulacije poznate kao numerička dinamika fluida kako bi precizno prilagodili učestalost zamjene zraka u prostoru. Kako su pokazale studije objavljene prošle godine u nekoliko HVAC časopisa, ovaj pristup može smanjiti troškove energije otprilike 22% u usporedbi sa starijim metodama.
Ključne inženjerske kontrole uključuju antistatičke zidove i podne materijale, međusobno povezane sustave ulaznih komora i automatske zračne tuševe s HEPA filterima. Dvanaestomjesečna europska regulatorna revizija utvrdila je da objekti koji koriste ove integrirane mjere ostvaruju 99,2% usklađenosti s mikrobiološkim granicama iz GMP Priloga 1, što je znatno više od 84% stope usklađenosti u tradicionalno projektiranim prostorima.
Suvremene modularne čiste sobe izrađene su od materijala otpornih na odlučivanje čestica i kemijskih agresivnih tvari, poput PVC-a s razvodnjom statičkog elektriciteta, polipropilena i nerđajućeg čelika klase 304. Ovi materijali izdržavaju jaku dezinfekciju i sprječavaju generiranje čestica. Izrada se provodi prema standardima ISO 14644-5, osiguravajući dimenzionalne tolerancije ispod 0,3% radi hermetičke montaže i dugotrajne funkcionalnosti (Terra Universal 2024).
Modularni proizvođači slijede optimizirani radni tok:
Ova metoda smanjuje vrijeme nedostupnosti objekta, gdje se 85% farmaceutske instalacije završava unutar dvije tjedna.
Proizvođači primjenjuju stroge postupke kontrole kvalitete na 22 parametra, uključujući kvalitetu zavarivanja i brtvljenje filtera. Automatizirani sustavi za inspekciju doprinose stopostotnom uspjehu od 99,6% u testiranju nepropusnosti pri prvom prolazu, prema vanjskim provjeriteljima. Nakon instalacije, 80% operatera postiže ISO 5 klasifikaciju unutar 24 sata kada koriste prethodno certificirane module (Tehničo izvješće PDA 86, 2023).
Proces validacije započinje s onim što se naziva kvalifikacija instalacije ili IQ, kako se kraće zove. Ovaj korak provjerava jesu li svi fizički dijelovi pravilno instalirani te je li HVAC sustav u skladu s izvornim projektom. Sljedeći je korak kvalifikacija rada (OQ), gdje stvarno testiramo koliko dobro sustav funkcionira. Mjerimo stvari poput brzine strujanja zraka i provjeravamo koliko su HEPA filteri uistinu učinkoviti prema standardima definiranim u ISO 14644-3. Zatim slijedi kvalifikacija performansi (PQ). Ovaj zadnji dio osigurava da sve ostane pod kontrolom kada simuliramo stvarne radne uvjete. Koncentracija čestica mora ostati ispod određenih granica specificiranih u standardima ISO 14644-1, čak i kada se ljudi kreću unutar ovih čistih prostora. Za područja klasificirana kao razred A, operateri moraju održavati broj čestica na razini od 3.520 ili manje po kubnom metru za čestice veće od 0,5 mikrona. Ovi zahtjevi usklađeni su s smjernicama FDA-a za odgovarajuću validaciju procesa u tvornicama za proizvodnju lijekova.
Brojači čestica koji slijede ISO 21501-4 standard pomažu u praćenju razine onečišćenja u čistim sobama koje su klasificirane u ISO klase od 5 do 8. Brisevi s površina ostaju neophodni za otkrivanje mikrobnih ostataka koji bi inače mogli promaknuti detekciji. Kada je riječ o upravljanju protokom zraka, uređaji za mjerenje razlike tlaka imaju ključnu ulogu. Ovi uređaji osiguravaju ispravan smjer strujanja zraka održavanjem razlike tlaka oko 10 do 15 Paskala. Zanimljivo je da većina problema tijekom validacije zapravo proizlazi iz poteškoća s postavkama tlaka. Radi pouzdanih rezultata, menadžeri objekata obično planiraju godišnju ponovnu kalibraciju svih senzora. Taj postupak koristi referentne vrijednosti povratno pratljive na NIST standarde i prati stroge smjernice definirane u okviru ISO/IEC 17025, kako je navedeno u izvješćima iz industrije.
Vodeći proizvođači sada grade svoje sustave s gotovim HEPA filterima, anti-statik pločama i podovima koji zadovoljavaju NSF standarde, što može uštedjeti od 40 do 60 sati tijekom provjera na terenu. Prije nego što se bilo što isporuči, svaki dio prolazi stroge testove kvalitete materijala. Na primjer, provjerava se da letljive organske spojeve ostanu ispod 1 mikrogram po kubnom metru zraka. Također se pregledava svaka dokumentacija za svaku seriju kako bi se osiguralo da je sve u redu. Nakon završene instalacije, tvrtke pružaju standardne dokumente za kvalifikaciju instalacije, kvalifikaciju rada i kvalifikaciju performansi koje prate propise FDA-a (Dio 11) i europske smjernice (Prilog 1). To znači da tvornice dobivaju regulatornu odobrenja otprilike četvrtinu brže u usporedbi s tradicionalnim građevinskim pristupima.
Za proizvođače modularnih čistih prostorija, ubrzanje instalacije uz istovremeno zadovoljavanje strogih zahtjeva ISO i GMP postaje neophodno. Prema Izvješću o modularnoj gradnji iz 2023. godine, predgotovljena rješenja smanjuju vrijeme validacije otprilike za 70% u usporedbi s tradicionalnim građevinskim metodama. Međutim, održavanje strogiх granica koncentracije čestica prema ISO 5 do 8 pri brzom povećanju kapaciteta zahtijeva ozbiljna inženjerska znanja. Pravi promjenitelj igre? Unaprijed validirani zidni sustavi koji dolaze s ugrađenim HEPA filterima. Oni omogućuju tvrtkama proširenje objekata bez remećenja već uspostavljenih čistih zona. To je izuzetno važno u proizvodnji lijekova i medicinskih uređaja, gdje čak i kratka kašnjenja u projektima mogu svakog mjeseca prema istraživanju Ponemona prošle godine koštati stotine tisuća.
Zadovoljavanje ovih zahtjeva zahtijeva rješenja od vodećih proizvođača koji nude module spremne za revizije, u skladu s FDA 21 CFR Part 11 pravilima o elektroničkim zapisima. Uz stvarno vrijeme nadzora protoka zraka te tehnike prediktivnog održavanja, instalacije se mogu dovršiti u manje od 25 dana, bez pada na standardima kvalitete. Ovi sustavi osiguravaju usklađenost s ISO 14644-1 Class 5 specifikacijama tijekom cijelog procesa. To pokazuje da brzi ciklus izvedbe ne mora ići na račun regulatorne usklađenosti kada se koriste moderne metode proizvodnje u čistim sobama. Tvrtke otkrivaju da sada mogu postići i brzinu i sigurnost u svojim operacijama.
