EN
Standard ISO 14644-1 dzieli pomieszczenia czyste na kategorie w zależności od liczby cząstek unoszących się w powietrzu. Niższe numery klasyfikacji oznaczają surowszą kontrolę poziomu zanieczyszczeń. Weźmy na przykład klasę ISO 5, która dopuszcza maksymalnie 3520 cząstek o rozmiarze co najmniej 0,5 mikrona na metr sześcienny. Taka ścisła kontrola jest absolutnie konieczna podczas wykonywania czynności takich jak napełnianie leków bez wprowadzania zarazków. Z drugiej strony pomieszczenia czyste klasy ISO 8 mogą tolerować znacznie więcej pyłu, dopuszczając aż do 3 520 000 cząstek o podobnym rozmiarze. Takie przestrzenie nadają się do zadań takich jak pakowanie urządzeń medycznych, gdzie absolutna sterylność nie jest aż tak krytyczna. Analiza najnowszych danych z Badania Elastyczności Materiałów opublikowanego w 2024 roku pokazuje, że większość firm farmaceutycznych prowadzi swoje działania w zakresie od klasy ISO 5 do ISO 7. Co za tym idzie, muszą one spełniać wymagania regulacyjne, jednocześnie dążąc do efektywności działania i unikania nadmiernych wydatków związanych z przesadnie rygorystycznymi środkami czystości.
Firmy farmaceutyczne zazwyczaj przestrzegają klas GMP UE od A do D podczas zakładania pomieszczeń czystych. Klasy te opierają się na normach cząstek ISO i zawierają dodatkowe zasady dotyczące mikroorganizmów oraz sposobu prowadzenia operacji w praktyce. Klasa A odpowiada w zasadzie specyfikacji ISO 5 i wymaga nie więcej niż jednej jednostki tworzącej kolonię na metr sześcienny powietrza. Ta klasa jest stosowana w przypadku szczególnie ryzykownych procesów produkcyjnych sterylnych, gdzie zanieczyszczenie jest niedopuszczalne. Idąc niżej w skali, klasy B, C i D obejmują obszary pomocnicze o stopniowo mniejszym rygorze. Klasa D odpowiada standardom ISO 8 i często występuje w miejscach produkujących niesterylne tabletki i pigułki. Zgodnie z raportem zgodności z 2025 roku, większość zakładów w Europie przyjęła ten połączony system ISO-GMP, co daje około 92% wskaźnik adopcji na całym kontynencie. Ułatwia to spełnienie jednocześnie wymogów FDA i EMA, choć niektóre mniejsze jednostki nadal mają trudności z pełną implementacją.
Standard ISO 14644-1 koncentruje się głównie na cząstkach unoszących się w powietrzu, podczas gdy przepisy GMP wprowadzają dodatkowe wymagania dotyczące takich aspektów jak kontrola temperatury, poziom wilgotności, badania mikrobiologiczne oraz wydajność pomieszczeń czystych, gdy urządzenia są wyłączone i gdy są w ruchu. Stara klasyfikacja FS209E Class 100 000 odpowiada w przybliżeniu klasie ISO 8, jednak obecnie większość zakładów zmierza ku łączeniu wymagań ISO i GMP zamiast traktować je oddzielnie. Na przykład klasa ISO 5 spełnia normy cząstek klasy A wymagane przez GMP, ale firmy muszą nadal udowodnić, że zapewniają przepływ powietrza o prędkości co najmniej 0,45 metra na sekundę w jednym kierunku przez całą przestrzeń. Gdy producenci dostosowują te różne standardy, traktując je jako uzupełniające, a nie oddzielne zasady, zwykle oszczędzają od 18% do 22% kosztów walidacji. Ma to sens zarówno z punktu widzenia przepisów, jak i efektów finansowych.
Filtry HEPA zatrzymują około 99,97% cząstek o rozmiarze około 0,3 mikrona, podczas gdy filtry ULPA osiągają jeszcze wyższą skuteczność, sięgającą niemal 99,999% dla cząstek o wielkości aż do 0,12 mikrona. Te specyfikacje czynią je absolutnie niezbędnymi do utrzymania pomieszczeń czystych klasy ISO 5, gdzie przepisy wymagają utrzymywania liczby cząstek poniżej 3520 na metr sześcienny dla wszystkich cząstek o rozmiarze 0,5 mikrona lub większym. Gdy są łączone z jednoprzebiegowymi systemami klimatyzacyjnymi zamiast tradycyjnych systemów recyrkulacyjnych, badania przemysłu farmaceutycznego z 2023 roku wykazały, że takie połączenie zmniejsza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego o około trzy czwarte. Wiele producentów zaczęło wprowadzać te rozwiązania nie tylko dlatego, że spełniają one normy, ale również dlatego, że w praktyce działają one po prostu lepiej.
Utrzymanie różnicy ciśnień na poziomie około 10 do 15 Paskali między sąsiednimi obszarami zapobiega przedostawaniu się brudnego powietrza przez szczeliny i otwory. Układ przepływu laminarnego tłoczy oczyszczone przez filtr HEPA powietrze prosto w dół pomieszczenia z prędkością około 0,45 metra na sekundę, z tolerancją plus-minus 20%, co jest rzeczywiście konieczne do spełnienia surowych norm ISO 5. Obecnie inżynierowie specjalizujący się w systemach HVAC coraz częściej korzystają z symulacji komputerowych znanych jako dynamika płynów obliczeniowa (CFD), aby dokładnie dostroić częstotliwość wymiany powietrza w danej przestrzeni. Jak wykazały badania opublikowane w zeszłym roku w kilku czasopismach branżowych HVAC, podejście to potrafi zmniejszyć koszty energetyczne o około 22% w porównaniu ze starszymi metodami.
Kluczowe środki inżynieryjne obejmują antystatyczne materiały ścienne i podłogowe, systemy wejściowe z blokadą powietrzną oraz automatyczne prysznice powietrzne z filtracją HEPA. Dwunastomiesięczna kontrola regulacyjna w Europie wykazała, że obiekty wykorzystujące te zintegrowane środki osiągnęły zgodność na poziomie 99,2% z mikrobiologicznymi limitami GMP załącznik 1, co jest znacznie wyższe niż 84% wskaźnik zgodności w tradycyjnie zaprojektowanych pomieszczeniach.
Nowoczesne modułowe czyste pomieszczenia są budowane z niemitnych, odpornych chemicznie materiałów, takich jak przewodzący elektrostatycznie PCV, polipropylen oraz stal nierdzewna gatunku 304. Te materiały wytrzymują agresywne środki dezynfekcyjne i zapobiegają generowaniu cząstek. Produkcja odbywa się zgodnie ze standardami ISO 14644-5, zapewniając tolerancje wymiarowe poniżej 0,3% dla szczelnej montażu i długoterminowej integralności działania (Terra Universal 2024).
Producenci systemów modułowych stosują zoptymalizowany przepływ pracy:
Ta metoda zmniejsza czas przestojów obiektu, przy czym 85% instalacji farmaceutycznych zostaje ukończone w ciągu dwóch tygodni.
Producenci stosują rygorystyczne kontrole jakości obejmujące 22 parametry, w tym jakość spoin i uszczelnienie filtrów. Zautomatyzowane systemy inspekcyjne przyczyniają się do współczynnika sukcesu 99,6% przy pierwszym przejściu testu szczelności, według niezależnych podmiotów certyfikujących. Po instalacji 80% operatorów osiąga klasyfikację ISO 5 w ciągu 24 godzin, gdy wykorzystują moduły z wcześniejszą certyfikacją (PDA Technical Report 86, 2023).
Proces walidacji rozpoczyna się od tzw. kwalifikacji instalacyjnej, znanej również jako IQ. Ten etap polega na sprawdzeniu, czy wszystkie elementy fizyczne zostały prawidłowo zainstalowane oraz czy system HVAC jest zgodny z pierwotnym projektem. Następnie przeprowadza się kwalifikację eksploatacyjną (OQ), podczas której testuje się faktyczną wydajność systemu. Mierzymy takie parametry jak prędkość przepływu powietrza i oceniamy skuteczność filtrów HEPA zgodnie ze standardami określonymi w normie ISO 14644-3. Kolejnym etapem jest kwalifikacja wydajnościowa (PQ). Ostatnia część ma na celu zapewnienie stabilności warunków przy symulacji rzeczywistych warunków pracy. Poziom cząstek musi pozostawać poniżej określonych progów zawartych w normie ISO 14644-1, nawet gdy w pomieszczeniach czystych poruszają się osoby. W obszarach sklasyfikowanych jako klasa A operatorzy muszą utrzymywać liczbę cząstek na poziomie nie wyższym niż 3520 na metr sześcienny dla cząstek o wielkości przekraczającej 0,5 mikrometra. Wymagania te są zgodne z wytycznymi FDA dotyczącymi odpowiedniej walidacji procesów w zakładach produkcyjnych przemysłu farmaceutycznego.
Liczniki cząstek zgodne ze standardem ISO 21501-4 pomagają śledzić poziom zanieczyszczeń w pomieszczeniach czystych o klasach od ISO 5 do 8. Wymazy powierzchniowe pozostają niezbędne do wykrywania ewentualnych pozostałości mikrobiologicznych, które mogłyby umknąć detekcji. W zakresie zarządzania przepływem powietrza kluczową rolę odgrywają mierniki ciśnienia różnicowego. Urządzenia te zapewniają odpowiedni kierunek przepływu poprzez utrzymywanie różnicy ciśnień na poziomie 10–15 paskali. Ciekawe, że większość problemów związanych z walidacją wynika właśnie z usterek w ustawieniach ciśnienia. Aby uzyskać wiarygodne wyniki, menedżerowie obiektów zazwyczaj planują coroczne ponowne kalibrowanie wszystkich czujników. Proces ten opiera się na odniesieniach możliwych do śledzenia do standardów NIST i przestrzega rygorystycznych wytycznych określonych w ramach normy ISO/IEC 17025, jak wspomniano w raportach branżowych.
Najlepsi producenci budują obecnie swoje systemy z gotowych filtrów HEPA, paneli antystatycznych oraz podłóg spełniających normy NSF, co może zaoszczędzić od 40 do 60 godzin podczas kontroli na miejscu. Zanim którakolwiek część zostanie wysłana, przechodzi ona rygorystyczne testy jakości materiału. Na przykład sprawdza się, czy lotne związki organiczne nie przekraczają 1 mikrograma na metr sześcienny powietrza. Przegląda się również całą dokumentację dla każdej partii, aby upewnić się, że wszystko jest w porządku. Po zakończeniu instalacji firmy dostarczają standardowe dokumenty dotyczące kwalifikacji instalacji, kwalifikacji operacyjnych i kwalifikacji wydajności, zgodne zarówno z przepisami FDA (część 11), jak i wytycznymi europejskimi (Dodatek 1). Oznacza to, że zakłady uzyskują zgodę organów regulacyjnych o około jedną czwartą szybciej niż przy tradycyjnych metodach budowy.
Dla producentów modułowych pomieszczeń czystych przestrzeni, przyspieszenie instalacji przy jednoczesnym spełnianiu surowych wymagań ISO i GMP staje się kluczowe. Zgodnie z raportem Modular Construction za 2023 rok, rozwiązania prefabrykowane skracają czas walidacji o około 70% w porównaniu z tradycyjnymi metodami budowlanymi. Jednak zachowanie rygorystycznych limitów cząstek według norm ISO 5 do 8 podczas szybkiego skalowania operacji wymaga znacznej wiedzy inżynierskiej. Naprawdę przełomowym rozwiązaniem są wstępnie zwalidowane systemy ścian wyposażone w wbudowane filtry HEPA. Pozwalają one firmom na rozbudowę obiektów bez zakłócania już istniejących stref czystych. Ma to ogromne znaczenie w produkcji farmaceutycznej i wyrobów medycznych, gdzie nawet krótkie opóźnienia projektu mogą według badań Ponemon Institute z zeszłego roku powodować straty rzędu setek tysięcy miesięcznie.
Spełnienie tych wymagań wymaga rozwiązań od wiodących producentów, którzy dostarczają moduły gotowe do audytów zgodne z przepisami FDA 21 CFR Part 11 dotyczącymi zapisów elektronicznych. Dzięki monitorowaniu przepływu powietrza w czasie rzeczywistym oraz technikom utrzymania ruchu predykcyjnego, instalacje mogą być ukończone w mniej niż 25 dni bez kompromitowania standardów jakości. Te systemy spełniają specyfikacje ISO 14644-1 Klasy 5 na każdym etapie procesu. To pokazuje, że szybkie wykonanie nie musi odbywać się kosztem zgodności z przepisami przy wykorzystaniu nowoczesnych metod produkcyjnych w pomieszczeniach czystych. Firmy odkrywają, że mogą teraz osiągnąć zarówno szybkość, jak i bezpieczeństwo w swoich operacjach.
