EN
ISO 14644-1 standardı, temiz odaları havada dolaşan partikül sayısına göre sınıflara ayırır. Daha düşük sınıflandırma numaraları, kirlilik seviyeleri üzerinde daha sıkı kontrol anlamına gelir. Örneğin ISO Sınıf 5, metreküp başına en az 0,5 mikron boyutunda sadece 3.520 partiküle izin verir. Tıbbi ürünleri steril doldurmak gibi işlemler için bu tür sıkı kontroller mutlaka gereklidir. Buna karşılık, ISO 8 temiz odaları çok daha fazla toza müsaade edebilir ve aynı büyüklükteki partiküller için metreküp başına 3.520.000'a kadar çıkabilir. Bu alanlar, tam anlamıyla sterilite gerektirmeyen tıbbi cihazların ambalajlanması gibi işlemler için uygundur. 2024 yılında yayımlanan Malzeme Esnekliği Çalışması'ndaki son verilere bakıldığında, çoğu ilaç şirketinin faaliyetlerini ISO 5 ile 7 arasında sürdürdüğü görülür. Bu durum mantıklıdır çünkü firmalar hem mevzuata uymak hem de aşırı temizlik önlemleri nedeniyle yüksek maliyetlere girmemek suretiyle verimli çalışmak ister.
İlaç şirketleri genellikle temiz odalarını kurarken AB GMP Sınıf A'dan D'ye kadar olan sınıfları kullanır. Bu sınıflar ISO partikül standartlarını esas alır ve mikroplarla ilgili ek kurallar ile işlerin sahada nasıl yürütüldüğüne dair düzenlemeler ekler. Sınıf A, temelde ISO 5 spesifikasyonlarına karşılık gelir ve hava metreküpü başına en fazla 1 adet koloni oluşturan birim bulunmasını gerektirir. Bu sınıf, kontaminasyonun kesinlikle olmaması gereken çok riskli steril üretim süreçleri için kullanılır. Skalada aşağıya doğru inildikçe Sınıf B, C ve D destekleyici alanları oluşturur ve giderek daha az katı hale gelir. Sınıf D, ISO 8 standartlarına karşılık gelir ve genellikle steril olmayan hap ve tablet üretilen yerlerde görülür. 2025 yılına ait son bir uyum raporuna göre Avrupa'daki tesislerin büyük çoğunluğu bu birleştirilmiş ISO-GMP sistemini benimsemiştir ve kıta çapında yaklaşık %92 benimsenme oranı vardır. Bu durum, onların hem FDA hem de EMA düzenlemelerini aynı anda karşılamasına yardımcı olur; ancak bazı küçük ölçekli işletmeler hâlâ tam uygulamayla ilgili zorluklar yaşar.
ISO 14644-1 standardı esas olarak havada dolaşan partiküllere odaklanırken, GMP yönetmelikleri sıcaklık kontrolü, nem seviyeleri, mikropların kontrolü ve ekipmanların durmakta olduğu ya da çalışmakta olduğu durumlarda temiz odaların performansı gibi ek gereksinimler getirir. Eski FS209E Class 100.000 derecelendirmesi kabaca ISO 8 sınıflandırmasına karşılık gelir, ancak günümüzde çoğu tesis bu iki standardı ayrı ayrı tutmak yerine birleştirmeye yönelmektedir. Örneğin ISO 5, GMP tarafından belirlenen Grade A partikül standartlarını karşılar, ancak şirketlerin alan boyunca en az 0,45 metre/saniye hızında tek yönlü hava akışı sağladıklarını kanıtlamaları yine de gerekir. Üreticiler bu farklı standartları ayrı kurallar olarak değil de birleştirerek uyguladıklarında genellikle doğrulama maliyetlerinde %18 ile %22 arasında tasarruf ederler. Bu durum hem düzenleyici açıdan hem de maliyet açısından mantıklı bir yaklaşımı yansıtmaktadır.
HEPA filtreler yaklaşık 0,3 mikron boyutundaki partiküllerin %99,97'sini tutarken, ULPA filtreler daha da ileri giderek 0,12 mikrona kadar küçük partiküller için neredeyse %99,999 verimlilik sağlar. Bu özellikler, 0,5 mikrondan büyük her şey için partikül sayısının metreküp başına 3.520'nin altında tutulmasını gerektiren ISO 5 temiz odalarının korunmasında bunları kesinlikle vazgeçilmez hale getirir. Geleneksel devridaim sistemleri yerine tek geçişli HVAC kurulumlarıyla birlikte kullanıldığında, 2023 yılında ilaç endüstrisinden yapılan çalışmalara göre bu kombinasyon mikrobiyal kontaminasyon riskini yaklaşık dörtte üç oranında azaltır. Birçok üretici bu uygulamaları yalnızca standartları karşılamak için değil, aynı zamanda pratikte daha iyi işledikleri için benimsemeye başlamıştır.
Komşu alanlar arasında yaklaşık 10 ila 15 Pascal'lık pozitif bir basınç farkı tutmak, kirli havanın çatlaklar ve boşluklardan içeri girmesini engeller. Laminar hava akımı düzenlemesi, HEPA filtrelenmiş havayı odanın tamamına yaklaşık 0,45 metre/saniye hızla %20 sapma payıyla doğrudan aşağı iter ve bu da katı ISO 5 standartlarının karşılanması için gereken şeydir. Günümüzde, akıllı HVAC mühendisleri, bir alandaki hava değişim sıklığını hassaslaştırmak için bilgisayar simülasyonları olan hesaplamalı akışkanlar dinamiğine yöneliyorlar. Geçen yıl çeşitli HVAC dergilerinde yayımlanan çalışmalara göre, bu yaklaşım eski yöntemlere kıyasla enerji maliyetlerini yaklaşık %22 oranında azaltmıştır.
Temel mühendislik kontrolleri, antistatik duvar ve döşeme malzemeleri, birbiriyle bağlantılı hava kilidi giriş sistemleri ve otomatik HEPA filtreli hava duşlarını içerir. On iki aylık bir Avrupa düzenleyici denetiminde, bu entegre önlemleri kullanan tesislerin GMP Ek 1 mikrobiyal limitlerine %99,2 uyum sağladığı tespit edilmiştir ve bu oran geleneksel olarak tasarlanmış alanlardaki %84'lük uyum oranından önemli ölçüde daha yüksektir.
Modern modüler temiz odalar, statik dağıtan PVC, polipropilen ve 304 kalite paslanmaz çel gibi parçacık üretemeyen, kimyasal maddelere dirençli malzemelerden inşa edilir. Bu malzemeler agresif dezenfektanlara dayanıklıdır ve partikül oluşumunu önler. İmalat, ISO 14644-5 standartlarına uyar ve hava sızdırmaz montaj ile uzun vadeli performans bütünlüğü sağlar (Terra Universal 2024).
Modüler üreticiler, optimize edilmiş bir iş akışı izler:
Bu yöntem tesisin kullanım dışı kalma süresini azaltır ve farmasötik kurulumların %85'i iki hafta içinde tamamlanır.
Üreticiler, kaynak kalitesi ve filtre sızdırmazlığı da dahil olmak üzere 22 parametre boyunca katı kalite güvencesi uygular. Otomatik muayene sistemleri, hava sızdırmazlık testinde üçüncü taraf doğrulayıcıların belirttiğine göre %99,6'lık bir ilk geçiş başarısı oranına katkı sağlar. Kurulumdan sonra, önceden sertifikalı modüller kullanıldığında operatörlerin %80'i 24 saat içinde ISO 5 sınıflandırmasına ulaşır (PDA Teknik Rapor 86, 2023).
Doğrulama süreci, Kurulum Nitelendirme'si veya kısaltmasıyla IQ ile başlar. Bu adım, tüm fiziksel parçaların doğru şekilde takılıp takılmadığını ve İklimlendirme Sisteminin (HVAC) başlangıçta tasarlananla uyumlu olup olmadığını kontrol eder. Bunun ardından Sistem Çalışma Nitelendirmesi (OQ) gelir; burada sistemin ne kadar iyi çalıştığını test ederiz. Hava hareket hızı gibi parametreleri ölçer ve HEPA filtrelerinin ISO 14644-3'te belirlenen standartlara göre ne kadar etkili olduğunu kontrol ederiz. Son olarak Performans Nitelendirmesi (PQ) vardır. Bu son aşama, temiz odalarda insanlar hareket ederken bile partikül seviyelerinin ISO 14644-1 standardında belirtilen belli eşik değerlerin altında kalmasını sağlar. Grade A olarak sınıflandırılan alanlarda operatörler, 0,5 mikrondan büyük partiküller için partikül sayısını her metreküpde 3.520 veya altında tutmalıdır. Bu gereksinimler, ilaç üretim tesislerinde uygun süreç doğrulamasına yönelik FDA kurallarıyla uyumludur.
ISO 5 ila 8 sınıf aralığında derecelendirilen temiz odalarda kirlilik seviyelerini takip etmeye yardımcı olan partikül sayıcılar ISO 21501-4 standardını izler. Mikrobiyal kalıntıların tespit edilememesi durumuna karşı yüzey silme örnekleri hâlâ vazgeçilmezdir. Hava akışı yönetimi açısından bakıldığında, diferansiyel basınç monitörleri kritik bir rol oynar. Bu cihazlar, yaklaşık 10 ila 15 Pascal civarında basınç farkı sağlayarak havanın doğru yönde hareket etmesini sağlar. İlginç bir şekilde, çoğu doğrulama sorunu aslında bu basınç ayarlarındaki problemlerden kaynaklanır. Güvenilir sonuçlar elde etmek için tesis yöneticileri genellikle tüm sensörlerin yıllık yeniden kalibrasyonlarını planlar. Bu işlem, sektör raporlarında belirtildiği gibi NIST standartlarına dayalı referansları kullanır ve ISO/IEC 17025 çerçevesinde belirtilen katı kuralları takip eder.
Üst düzey üreticiler artık sistemlerini hazır HEPA filtreler, anti-statik paneller ve NSF standartlarını karşılayan zeminlerle birlikte inşa ediyorlar ve bu da saha denetimleri sırasında 40 ila 60 saat arasında süre kazandırabiliyor. Herhangi bir parça sevk edilmeden önce, malzeme kalitesi açısından her parçanın katı testlerden geçmesi gerekiyor. Örneğin, hava içindeki uçucu organik bileşiklerin metreküp başına 1 mikrogramın altında kalması kontrol ediliyor. Ayrıca her parti için tüm evraklar da eksiksiz olup olmadığından emin olmak amacıyla inceleniyor. Kurulum tamamlandıktan sonra şirketler, FDA yönetmeliklerine (Bölüm 11) ve Avrupa rehberlerine (Ek 1) uygun olarak kurulum niteliklendirme, işletme niteliklendirme ve performans niteliklendirme için standart belgeler sunuyorlar. Bu sayede fabrikalar, geleneksel inşaat yöntemlerine kıyasla yaklaşık dörtte bir oranında daha hızlı şekilde düzenleyici onayı alabiliyor.
Modüler temiz oda üreticileri için, zorlu ISO ve GMP gereksinimlerini karşılamaya devam ederken kurulum süresini hızlandırmak giderek daha önemli hale gelmektedir. 2023 Modüler İnşaat Raporu'na göre, prefabrik çözümler geleneksel inşaat yöntemlerine kıyasla doğrulama süresini yaklaşık %70 oranında kısaltmaktadır. Ancak operasyonları hızlı bir şekilde büyütürken sıkı ISO 5 ila 8 partikül sınırları içinde kalmak ciddi mühendislik bilgisi gerektirmektedir. Gerçek oyunu değiştiren unsur, içine bütünleşik HEPA filtreler yerleştirilmiş önceden doğrulanmış duvar sistemleridir. Bu sistemler, şirketlerin mevcut temiz alanlara zarar vermeden tesislerini genişletmesine olanak tanır. Ponemon'ın geçen yıl yaptığı araştırmaya göre, bu durum özellikle kısa süreli proje gecikmelerinin aylık yüzbinlerce dolarlık kayba yol açabildiği ilaç ve tıbbi cihaz üretiminde büyük önem taşımaktadır.
Bu talepleri karşılamak, elektronik kayıtlar için FDA 21 CFR Bölüm 11 kurallarına uygun, denetimlere hazır modüller sunan üst düzey üreticilerin çözümlerini gerektirir. Hava akışının gerçek zamanlı olarak izlenmesi ve tahmine dayalı bakım teknikleri ile tesisler, kalite standartlarında hiçbir aksama olmadan 25 günün altında bir sürede tamamlanabilir. Bu sistemler süreç boyunca ISO 14644-1 Sınıf 5 spesifikasyonlarına uyum sağlar. Bu duran, modern temiz oda üretim yöntemleri kullanıldığında hızlı teslimatın düzenlenmelerle uyumluluk pahasına olmak zorunda olmadığını göstermektedir. Şirketler artık operasyonlarında hem hız hem de güvenliği elde edebildiklerini fark etmektedir.
