EN
Standard ISO 14644-1 razvršča čistilne sobe v kategorije glede na število delcev, ki plavajo v zraku. Nižje številke klasifikacij pomenijo strožji nadzor nad stopnjami onesnaženja. Vzemimo za primer ISO razred 5, ki dovoli največ 3.520 delcev velikosti vsaj 0,5 mikrona na kubični meter. Tak strogi nadzor je nujen pri postopkih, kot je polnjenje zdravil brez vdora mikrobov. Nasprotno pa imajo čistilne sobe ISO razreda 8 znatno višjo dopustno raven prahu, saj dovoljujejo do 3.520.000 delcev podobne velikosti. Te prostore je mogoče uporabiti za dejavnosti, kot je pakiranje medicinskih naprav, kjer absolutna sterilnost ni tako kritična. Podatki iz raziskave Material Flexibility Study iz leta 2024 kažejo, da večina farmacevtskih podjetij svoje dejavnosti ohranja v območju med ISO 5 in 7. To je smiselno, saj morajo izpolnjevati predpise, hkrati pa želijo učinkovito delovati, ne da bi porabili preveliko za prekomerno čisto stanje.
Farmacevtske družbe ob opremi svojih čistih prostorov navadno sledijo razredom EU GMP od A do D. Ti razredi temeljijo na ISO standardih za delce, vključujejo pa dodatna pravila glede mikroorganizmov in dejanskega načina izvajanja operacij. Razred A v osnovi ustreza specifikacijam ISO 5 in zahteva največ 1 tvorbo kolonije na kubični meter zraka. Ta razred se uporablja pri zelo tveganih sterilnih proizvodnih postopkih, kjer kontaminacija ne sme nastopiti. Pri premikanju navzdol po lestvici sledijo razredi B, C in D, ki predstavljajo podporna območja s postopno zmanjševanjem strogosti. Razred D ustreza standardom ISO 8 in se pogosto uporablja na mestih, kjer se proizvajajo nesteralna zdravila in tablete. Večina obratov v Evropi je sprejela ta kombinirani ISO-GMP sistem, kar kaže poročilo o skladnosti iz leta 2025, ki navaja približno 92-odstotno stopnjo uveljavljenosti po celotnem kontinentu. To jim omogoča hkratno izpolnjevanje zahtev FDA in EMA, čeprav manjšim obratom še vedno povzroča težave popolna uvedba.
Standard ISO 14644-1 se predvsem osredotoča na delce, ki plavajo v zraku, medtem ko GMP predpisi dodajajo dodatne zahteve za stvari, kot so nadzor temperature, ravni vlažnosti, preverjanje mikrobov in učinkovitost čistih prostorov, kadar je oprema samo vključena ali dejansko v uporabi. Stara ocena razreda FS209E 100.000 približno ustreza klasifikaciji ISO 8, vendar se večina obratov danes premika proti kombiniranju zahtev ISO in GMP namesto ločevanja obeh. Vzemimo za primer ISO 5 – ta ustreza standardom delcev razreda A, ki jih zahteva GMP, vendar morajo podjetja še vedno dokazati, da imajo ustrezno tok zraka najmanj 0,45 metra na sekundo v eni smeri po celotnem prostoru. Ko proizvajalci uskladijo te različne standarde namesto da bi jih obravnavali kot ločene predpise, običajno prihranijo med 18 % in 22 % stroškov validacije. To je smiselno tako z vidika regulatornih zahtev kot tudi gospodarnosti.
HEPA filtri zadržijo približno 99,97 % delcev velikosti okoli 0,3 mikrona, medtem ko ULPA filtri dosežejo še višjo učinkovitost – do skoraj 99,999 % za delce velikosti do 0,12 mikrona. Te specifikacije jih naredijo popolnoma nujne za vzdrževanje čistih prostorov ISO 5, kjer predpisi zahtevajo, da število delcev ne preseže 3.520 na kubični meter za delce velikosti 0,5 mikrona ali več. Ko so ti sistemi kombinirani s sistemom HVAC z enojnim prehodom namesto s tradicionalnimi recirkulacijskimi sistemi, raziskave farmacevtske industrije iz leta 2023 kažejo, da ta kombinacija zmanjša tveganje mikrobiološkega kontaminiranja približno za tri četrtine. Številni proizvajalci te prakse že sprejemajo, ne le ker izpolnjujejo standarde, temveč tudi zato, ker v praksi preprosto delujejo bolje.
Ohranjanje pozitivne razlike tlaka približno 10 do 15 Pascalov med sosednjimi območji preprečuje vdiranje umazanega zraka skozi razpoke in odprtine. Sistem laminarnega toka zraka potiska HEPA filtriran zrak naravnost navzdol po prostoru s hitrostjo približno 0,45 metra na sekundo plus ali minus 20 %, kar je dejansko potrebno za izpolnjevanje strogih standardov ISO 5. Danes vedno več inteligentnih inženirjev HVAC-ja uporablja računalniške simulacije, imenovane numerična dinamika tekočin, da natančno prilagodijo pogostost menjave zraka v prostoru. Po podatkih študij, objavljenih lansko leto v več revijah HVAC, ta pristop zmanjša stroške energije približno za 22 % v primerjavi s starejšimi metodami.
Ključni inženirski ukrepi vključujejo antistatične stenske in talne materiale, zaklenjene sisteme za vstop skozi zračni šatl in avtomatske zračne tuševje s HEPA filtriranjem. Dvanajstmesečni evropski regulatorni pregled je ugotovil, da objekti, ki uporabljajo te integrirane ukrepe, ohranjajo 99,2 % skladnost z mikrobiološkimi mejnimi vrednostmi iz Priloge 1 GMP – kar je znatno višje od 84 % stopnje skladnosti v tradicionalno zasnovanih prostorih.
Sodobni modularni čisti prostori so izdelani iz materialov, ki ne odlagajo delcev in so kemijsko odporni, kot so PVC, polipropilen in nerjavno jeklo razreda 304 z antistatičnimi lastnostmi. Ti materiali prenesejo agresivne desinfekcijske sredstva in preprečujejo nastajanje delcev. Izdelava sledi standardom ISO 14644-5, kar zagotavlja dimenzijske tolerance pod 0,3 % za tesno sestavo ter dolgoročno funkcijsko celovitost (Terra Universal 2024).
Modularni proizvajalci sledijo poenostavljenemu delovnemu procesu:
Ta metoda zmanjša prostoj opreme, pri čemer je 85 % farmacevtskih namestitev dokončanih v dveh tednih.
Proizvajalci uveljavljajo stroge postopke kontrole kakovosti na 22 parametrov, vključno s kakovostjo varjenja in tesnjenjem filtrov. Avtomatizirani sistemi za preverjanje prispevajo k uspešnosti 99,6 % pri prvi preizkušnji tesnosti, kar potrjujejo neodvisni overitveni subjekti. Po namestitvi 80 % uporabnikov doseže razred ISO 5 v roku 24 ur, če uporabljajo predhodno certificirane module (Tehnično poročilo PDA 86, 2023).
Postopek validacije se začne s t.i. kvalifikacijo namestitve (IQ). Ta korak preveri, ali so vse fizične komponente pravilno nameščene ter ali sistem prezračevanja ustreza prvotnemu načrtu. Naslednji korak je operativna kvalifikacija (OQ), kjer dejansko preskusimo, kako dobro sistem deluje. Merimo stvari, kot je hitrost gibanja zraka, in preverjamo, kako učinkoviti so filtri HEPA glede na standarde, določene v ISO 14644-3. Nato sledi kvalifikacija zmogljivosti (PQ). Zadnji del zagotavlja, da vse ostaja pod nadzorom tudi ob simulaciji dejanskih delovnih pogojev. Ravni delcev morajo ostati pod določenimi mejnimi vrednostmi iz standarda ISO 14644-1, tudi kadar se osebe premikajo po čistih prostorih. Za območja, razvrščena v razred A, morajo upravljavci ohraniti število delcev na 3.520 ali manj na kubični meter za delce večje od 0,5 mikrona. Te zahteve ustrezajo smernicam FDA za ustrezno validacijo procesov v farmacevtskih proizvodnih objektih.
Števci delcev, ki sledijo standardu ISO 21501-4, pomagajo spremljati ravni onesnaženja v čistih prostorih razreda ISO od 5 do 8. Vzorci s površin ostajajo bistveni za odkrivanje mikrobnih ostankov, ki bi drugače lahko ostali neprepoznani. Pri upravljanju zračnega toka imajo monitorji diferenčnega tlaka ključno vlogo. Naprave zagotavljajo ustrezno smer pretoka z ohranjanjem razlike tlaka okoli 10 do 15 Pascalov. Zanimivo je, da večina težav pri validaciji izvira prav iz napak v nastavitvah tlaka. Za zanesljive rezultate facility managerji običajno naletijo letno ponovno kalibracijo vseh senzorjev. Ta postopek uporablja reference, ki sledijo standardom NIST, in sledi strogi smernici okvira ISO/IEC 17025, kot je navedeno v industrijskih poročilih.
Vedno več vodilnih proizvajalcev zdaj gradi svoje sisteme s pripravljenimi HEPA filtri, proti statičnimi ploščami in tlakovanjem, ki ustreza standardom NSF, kar lahko pri pregledih na lokaciji prihrani od 40 do 60 ur. Preden se karkoli pošlje, vsak del prestane stroge preizkuse kakovosti materiala. Na primer, preverijo, da hlapne organske spojine ne presegajo 1 mikrograma na kubični meter zraka. Prav tako pregledajo vso dokumentacijo za vsako serijo, da zagotovijo, da je vse v redu. Po zaključeni namestitvi podjetja zagotovijo standardne dokumente za kvalifikacijo namestitve, obratovalno kvalifikacijo in kvalifikacijo zmogljivosti, ki sledijo predpisom FDA (del 11) in evropskim smernicam (Dodatek 1). To pomeni, da tovarne dobijo regulatorno odobritev približno četrtino hitreje v primerjavi s tradicionalnimi gradbenimi pristopi.
Za proizvajalce modularnih čistih prostorov postaja ključno pospešiti vgradnjo in hkrati izpolnjevati stroge zahteve ISO in GMP. Glede na poročilo Modular Construction Report iz leta 2023 predizdelane rešitve zmanjšajo čas validacije približno za 70 % v primerjavi s tradicionalnimi gradbenimi metodami. Vendar ohranjanje strogih mejnih vrednosti delcev za ISO 5 do 8 pri hitrem razširjanju dejavnosti zahteva pomembno inženirsko znanje. Resnična spremenljivka igre? Predhodno validirani stenski sistemi, ki imajo vgrajene filtre HEPA. Ti omogočajo podjetjem razširitev objektov, ne da bi motili že uveljavljene čiste cone. To je zelo pomembno v farmacevtski in medicinski industriji, kjer lahko celo kratke zamude v projektu vsak mesec po poročilu Ponemona lani povzročijo izgube v višini stotisočev.
Zadostiti tem zahtevam zahteva rešitve vodilnih proizvajalcev, ki ponujajo modul, pripravljen za revizije, v skladu s pravili FDA 21 CFR Part 11 za elektronske zapise. Z nadzorom pretoka zraka v realnem času in prediktivnimi tehnikami vzdrževanja lahko montažo dokončamo v manj kot 25 dneh, ne da bi pri tem zmanjšali standardov kakovosti. Ti sistemi ves čas postopka sledijo specifikacijam ISO 14644-1 razreda 5. To kaže, da hitra izvedba ni nujno na račun regulatorne skladnosti, kadar se uporabljajo sodobne metode proizvodnje v čistih prostorih. Podjetja ugotavljajo, da lahko zdaj dosežejo tako hitrost kot varnost v svojih operacijah.
