EN
ISO 14644-1 -standardi jaottaa puhdistamot luokkiin sen mukaan, kuinka monta hiukkasta ilmaan leijuu. Alhaisemmat luokitusnumerot tarkoittavat tiukempaa kontaminaatiotason hallintaa. Otetaan esimerkiksi ISO-luokka 5, joka sallii enintään 3 520 hiukkasta, joiden koko on vähintään 0,5 mikrometriä, kuutiometriä kohti. Tällainen tiukka hallinta on ehdottoman välttämätöntä, kun esimerkiksi täytetään lääkkeitä ilman, että mikrobit pääsevät sisään. Toisaalta ISO 8 -luokan puhdistamot kestävät huomattavasti enemmän pölyä, ja sallitut arvot voivat nousta aina 3 520 000:een samankokoiseen hiukkaseen saakka. Näissä tiloissa voidaan toimia esimerkiksi lääkelaitepakkausten parissa, joissa täydellinen steriiliys ei ole yhtä kriittistä. Uusimpien vuonna 2024 julkaistujen Material Flexibility Study -tietojen mukaan useimmat elintarkeyritykset pitävät toimintonsa ISO 5–7 -tasolla. Tämä on järkevää, koska niiden on noudatettava säädöksiä, mutta ne haluavat myös toimia tehokkaasti ilman liiallisia kustannuksia liiallisen puhtauden varmistamiseksi.
Lääkeyritykset noudattavat yleensä EU:n GMP-luokkia A–D puhdistamoiden suunnittelussa. Nämä luokat perustuvat ISO:n hiukkaspäästöstandardien lisäksi mikrobien ja käytännön toiminnan sääntöihin. Luokka A vastaa käytännössä ISO 5 -vaatimuksia ja edellyttää, ettei ilmakuutiometrissä saa olla enempää kuin yksi kasvava mikrobiyksikkö. Tätä luokkaa käytetään erittäin vaarallisissa steriilivalmistusprosesseissa, joissa kontaminaatio ei ole mahdollista. Asteikolla alaspäin siirtyessä luokat B, C ja D muodostavat tukea, jossa vaatimukset ovat vähemmän tiukat. Luokka D vastaa ISO 8 -standardia ja sitä käytetään yleisesti paikoissa, jotka valmistavat ei-steriilejä tabletteja ja pillereitä. Useimmat laitokset Euroopassa ovat omaksuneet tämän yhdistetyn ISO-GMP-järjestelmän, ja hiljattainen vuoden 2025 noudattamisraportti osoittaa noin 92 prosentin hyväksymistasoa koko mantereella. Tämä auttaa heitä täyttämään sekä Yhdysvaltojen FDA:n että EMA:n säännökset samanaikaisesti, vaikka jotkin pienemmät toiminnot edelleen kamppailevat täyden toteutuksen kanssa.
ISO 14644-1 -standardi keskittyy pääasiassa ilmassa leijuvien hiukkasten tarkasteluun, kun taas GMP-määräykset tuovat mukaan lisävaatimuksia, kuten lämpötilan säätöä, kosteusarvoja, mikrobien tarkkailua sekä siisteystilojen toimintaa tyhjänä ja käytössä olevina. Vanha FS209E-luokituksen Class 100,000 vastaa suunnilleen ISO 8 -luokkaa, mutta nykyään useimmat tilat siirtyvät kohti ISO- ja GMP-vaatimusten yhdistämistä erillisten sääntöjen sijaan. Otetaan esimerkiksi ISO 5, joka täyttää GMP:n Grade A -hiukkaspuhtausvaatimukset, mutta yritysten on edelleen osoitettava, että niillä on riittävä yhdensuuntainen ilmavirta vähintään 0,45 metriä sekunnissa koko tilan alueella. Kun valmistajat saattavat nämä eri standardit linjaan eivätkä pidä niitä erillisinä sääntöinä, he säästävät tyypillisesti 18–22 % validointikustannuksista. Tämä on järkevää sekä sääntelyllisestä näkökulmasta että kannattavuuden kannalta.
HEPA-suodattimet pidättävät noin 99,97 % hiukkasista, joiden koko on noin 0,3 mikrometriä, kun taas ULPA-suodattimet toimivat vielä tehokkaammin ja saavuttavat lähes 99,999 %:n tehokkuuden 0,12 mikrometrin kokoisille hiukkasille. Nämä tekniset tiedot tekevät niistä ehdottoman välttämättömiä ISO 5 -puhdistiloissa, joissa säännökset edellyttävät hiukkasmäärän pysymistä alle 3 520 hiukkasella kuutiometriä kohti kaikille 0,5 mikrometrin tai suuremmille hiukkasille. Kun nämä yhdistetään yksinkertaiseen HVAC-järjestelmään perinteisten kierrätysjärjestelmien sijaan, vuonna 2023 tehtyjen farmaseuttisen alan tutkimusten mukaan tämä yhdistelmä vähentää mikrobiologisten saasteiden riskiä noin kolme neljäsosaa. Monet valmistajat ovat alkaneet ottaa käyttöön näitä menetelmiä, ei vain siksi että ne täyttävät standardit, vaan myös siksi että ne toimivat käytännössä paremmin.
Vielä noin 10–15 pascalin positiivinen paine-ero vierekkäisten tilojen välillä estää likaisen ilman pääsyn halkeamiin ja rakoihin. Laminaarilentoilmajärjestelmä työntää HEPA-suodatettua ilmaa suoraan alaspäin huoneen yli noin 0,45 metriä sekunnissa, kahdenkymmenen prosentin heitolla, mikä on itse asiassa tarpeen tiukkojen ISO 5 -standardien täyttämiseksi. Nykyään älykkäät ilmanvaihtojärjestelmien asiantuntijat käyttävät tietokonesimulaatioita, joita kutsutaan laskennalliseksi virtausdynamiikaksi, jotta voivat säätää tarkasti, kuinka usein ilmanvaihto tilassa tarvitaan. Tämä lähestymistapa on osoittautunut leikkaavan energiakustannuksia noin 22 % verrattuna vanhempiin menetelmiin, kuten viime vuonna useissa ilmanvaihtojulkaisuissa julkaistut tutkimukset ovat osoittaneet.
Keskeisiin teknisiin ohjauksiin kuuluvat antistatiikka seinä- ja lattiakalusteet, lukitut ilmavaran sisääntulojärjestelmät sekä automatisoidut HEPA-suodatetut ilmakuumaushuoneet. Kahdentoista kuukauden mittainen eurooppalainen sääntelytarkastus paljasti, että näitä integroituja toimenpiteitä käyttävät tilat noudattivat 99,2 %:n GMP-liite 1:n mikrobiologisia rajoja, mikä on merkittävästi korkeampi kuin perinteisesti suunniteltujen tilojen 84 %:n noudattamistaso.
Nykyajan modulaariset puhdistamohallit rakennetaan hiukkasia irrottamattomista, kemikaalienkestävistä materiaaleista, kuten staattista purkavasta PVC:stä, polypropeenista ja 304-laatuisesta ruostumattomasta teräksestä. Nämä materiaalit kestävät voimakkaita desinfioimiskeinoja ja estävät hiukkasten syntymisen. Valmistus noudattaa ISO 14644-5 -standardia, joka takaa mittojen tarkkuuden alle 0,3 %:n, jotta saavutetaan tiivis asennus ja pitkän aikavälin toimintavarmuus (Terra Universal 2024).
Modulaarivalmistajat noudattavat sujuvoitua työnkulkua:
Tämä menetelmä vähentää laitoksen käyttökatkoja, ja 85 % lääketeollisuuden asennuksista saadaan valmiiksi kahden viikon sisällä.
Valmistajat noudattavat tiukkaa laadunvarmistusta 22 parametrin osalta, mukaan lukien hitsausten laatu ja suodattimien tiiviys. Automaattiset tarkastusjärjestelmät edistävät 99,6 %:n onnistumisastetta ensimmäisellä kerralla ilmanvuotoisuustesteissä kolmannen osapuolen vahvistamien tietojen mukaan. Asennuksen jälkeen 80 % käyttäjistä saavuttaa ISO 5 -luokituksen 24 tunnin kuluessa, kun käytetään ennalta sertifioituja moduuleja (PDA Technical Report 86, 2023).
Validointiprosessi alkaa niin kutsutusta asennusvarmennuksesta (Installation Qualification, IQ). Tässä vaiheessa tarkistetaan, että kaikki fyysiset osat on asennettu oikein ja että ilmanvaihtojärjestelmä vastaa alkuperäistä suunnitelmaa. Seuraavaksi suoritetaan käyttövarmennus (Operational Qualification, OQ), jossa testataan järjestelmän toimintakelpoisuutta käytännössä. Mittaamme esimerkiksi ilman liikennopeutta ja tarkistamme HEPA-suodattimien tehokkuuden ISO 14644-3 -standardissa määriteltyjen vaatimusten mukaisesti. Kolmantena vaiheena on suorituskykyvarmennus (Performance Qualification, PQ). Tämä viimeinen osa varmistaa, että kaikki pysyy hallinnassa, kun simuloidaan todellisia työolosuhteita. Hiukkastasojen on pysyttävä tietyissä raja-arvoissa, jotka on määritelty ISO 14644-1 -standardissa, myös silloin, kun henkilökunta liikkuu puhdistehuoneissa. Luokan A tiloissa operoijien on pidettävä hiukkasmäärä 3 520:ssa hiukkasta kuutiometriä kohti tai sen alapuolella hiukkasille, joiden koko on suurempi kuin 0,5 mikrometriä. Nämä vaatimukset noudattavat FDA:n ohjeita prosessien asianmukaiseen validointiin lääketeollisuuden valmistustiloissa.
ISO 21501-4 -standardin mukaiset hiukkasmittarit auttavat seuraamaan saastumistasoja puhtaussaleissa, joiden luokitus on ISO-luokkia 5–8. Pintanimikkeet ovat edelleen olennaisia mahdollisten mikrobiologisten jäämiä kerättäessä. Ilmavirran hallinnassa paine-eroanturilla on keskeinen rooli. Nämä laitteet pitävät ilmavirrat liikkeellä ylläpitämällä paine-eroa noin 10–15 pascalia. Mielenkiinnollisesti suurin osa validointiongelmista johtuu itse asiassa näistä paine-asetuksista. Luotettavien tulosten varmistamiseksi tilojen vastuulliset tekevät tavallisesti vuosittaiset uudelleenkalibroinnit kaikille antureille. Tämä prosessi käyttää NIST-standardien perusteella jäljitettäviä vertailuarvoja ja noudattaa tiukkoja ohjeita, jotka on esitetty ISO/IEC 17025 -kehystyössä, kuten alan raporteissa mainitaan.
Parhaat valmistajat rakentavat järjestelmänsä nyt valmiilla HEPA-suodattimilla, antistatiikkapaneelien ja NSF-standardien mukaisen lattian kanssa, mikä voi säästää 40–60 tuntia paikkatarkastuksissa. Ennen kuin mitään lähetetään, jokainen osa testataan tiukasti materiaalin laadun osalta. Esimerkiksi haihtuvien orgaanisten yhdisteiden pitoisuuden tulee pysyä alle 1 mikrogrammassa kuutiometriä kohti ilmassa. Tarkistetaan myös jokaisen erän dokumentit varmistaakseen, että kaikki on kunnossa. Asennuksen jälkeen yritykset toimittavat standardidokumentit asennusvarmennuksesta, käyttövarmennuksesta ja suorituskykyvarmennuksesta, jotka noudattavat sekä Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) määräyksiä (osasto 11) että Euroopan ohjeita (liite 1). Tämä tarkoittaa, että tehtaat saavat viranomaishyväksynnän noin neljännes nopeammin verrattuna perinteisiin rakennustapoihin.
Modulaarisia puhdasaluevalmistajille on tullut välttämätöntä nopeuttaa asennusta samalla kun taataan tiukat ISO- ja GMP-vaatimukset. Vuoden 2023 Modulaarinen Rakentaminen -raportin mukaan esivalmistetut ratkaisut vähentävät validointiaikaa noin 70 % verrattuna perinteisiin rakennusmenetelmiin. Kuitenkin tiukkojen hiukkasmäärien rajojen (ISO 5–8) noudattaminen nopean laajentumisen yhteydessä edellyttää merkittävää teknistä osaamista. Todellinen pelinvaihtaja? Esivalidoidut seinäjärjestelmät, joihin on sisäänrakennettu HEPA-suodattimet. Näiden avulla yritykset voivat laajentaa toimintojaan rikkomatta jo olemassa olevia puhdaita alueita. Tämä on erityisen tärkeää lääke- ja lääkintälaiteteollisuudessa, jossa jo lyhytkin hankkeen viiveet voivat maksaa satojatuhansia euroja kuukaudessa, kuten Ponemonin viime vuoden tutkimus osoitti.
Näiden vaatimusten täyttäminen edellyttää ratkaisuja huippuvalmistajilta, jotka tarjoavat valmiita tarkastuksiin moduuleja, jotka noudattavat FDA:n 21 CFR Part 11 -sääntöjä sähköisistä tiedoista. Ilmavirran reaaliaikaisen seurannan sekä ennakoivan kunnossapidon menetelmien avulla asennukset voidaan suorittaa alle 25 päivässä laatuvaatimuksia rikkomatta. Näiden järjestelmien avulla voidaan pitää yllä ISO 14644-1 -luokan 5 -määritykset koko prosessin ajan. Tämä osoittaa, että nopea toteutusaika ei modernien puhdastehdasteknologioiden avulla joudu uhkaamaan sääntelyvaatimusten noudattamista. Yritykset huomaavat, että he voivat saavuttaa sekä nopeuden että turvallisuuden toimintoihinsa nykyään.
