EN
Tiêu chuẩn ISO 14644-1 phân loại phòng sạch theo số lượng hạt lơ lửng trong không khí. Các cấp độ phân loại thấp hơn có nghĩa là kiểm soát mức độ nhiễm bẩn nghiêm ngặt hơn. Ví dụ, cấp độ ISO 5 chỉ cho phép tối đa 3.520 hạt có kích thước ít nhất 0,5 micron trên mỗi mét khối không khí. Mức kiểm soát chặt chẽ như vậy là hoàn toàn cần thiết khi thực hiện các thao tác như đóng gói thuốc mà không để vi khuẩn xâm nhập. Ngược lại, phòng sạch cấp độ ISO 8 có thể chấp nhận lượng bụi cao hơn nhiều, với giới hạn cho phép lên tới 3.520.000 hạt cùng kích cỡ tương tự. Những không gian này phù hợp với các công việc như đóng gói thiết bị y tế, nơi yêu cầu vô trùng tuyệt đối không quá nghiêm ngặt. Theo số liệu mới đây từ Nghiên cứu Khả năng Linh hoạt Vật liệu được công bố năm 2024, phần lớn các công ty dược phẩm duy trì hoạt động của họ ở mức từ ISO 5 đến ISO 7. Điều này hoàn toàn hợp lý vì họ vừa phải tuân thủ quy định, vừa muốn vận hành hiệu quả mà không tốn chi phí quá mức cho các biện pháp làm sạch vượt yêu cầu.
Các công ty dược phẩm thường tuân thủ các cấp độ GMP của EU từ A đến D khi thiết lập phòng sạch. Những cấp độ này dựa trên các tiêu chuẩn hạt theo ISO và bổ sung thêm các quy định về vi sinh vật cũng như cách thức vận hành thực tế tại hiện trường. Cấp độ A về cơ bản tương ứng với đặc điểm kỹ thuật ISO 5 và yêu cầu không quá 1 đơn vị khuẩn lạc hình thành trên mỗi mét khối không khí. Cấp độ này được áp dụng cho những quy trình sản xuất vô trùng có nguy cơ cao, nơi mà sự nhiễm bẩn là điều hoàn toàn không thể xảy ra. Khi xét theo thang điểm giảm dần, các cấp độ B, C và D tạo thành các khu vực hỗ trợ với mức độ nghiêm ngặt giảm dần. Cấp độ D tương ứng với tiêu chuẩn ISO 8 và thường thấy ở những nơi sản xuất thuốc viên và viên nén không vô trùng. Theo một báo cáo tuân thủ gần đây vào năm 2025, khoảng 92% các cơ sở tại châu Âu đã áp dụng hệ thống kết hợp ISO-GMP này. Điều này giúp họ đồng thời đáp ứng được cả các quy định của FDA và EMA, mặc dù một số cơ sở nhỏ hơn vẫn còn gặp khó khăn trong việc triển khai đầy đủ.
Tiêu chuẩn ISO 14644-1 chủ yếu tập trung vào các hạt lơ lửng trong không khí, trong khi các quy định GMP bổ sung thêm các yêu cầu về kiểm soát nhiệt độ, độ ẩm, kiểm tra vi sinh vật và hiệu suất của phòng sạch khi thiết bị ở trạng thái tắt so với khi đang hoạt động. Mức phân loại FS209E Class 100,000 trước đây tương ứng gần đúng với phân cấp ISO 8, nhưng ngày nay phần lớn các cơ sở đang chuyển sang kết hợp các yêu cầu ISO và GMP thay vì duy trì chúng riêng biệt. Lấy ví dụ ISO 5 đạt được tiêu chuẩn hạt cấp A theo yêu cầu của GMP, nhưng các công ty vẫn phải chứng minh rằng họ có dòng không khí một chiều với tốc độ tối thiểu ít nhất 0,45 mét mỗi giây trên toàn bộ không gian. Khi các nhà sản xuất tích hợp các tiêu chuẩn khác nhau này thay vì xem chúng như những quy định tách biệt, họ thường tiết kiệm được từ 18% đến 22% chi phí xác nhận. Điều này hợp lý cả về mặt tuân thủ quy định lẫn hiệu quả tài chính.
Bộ lọc HEPA giữ lại khoảng 99,97% các hạt có kích thước khoảng 0,3 micron, trong khi bộ lọc ULPA còn hiệu quả hơn, đạt hiệu suất gần 99,999% đối với các hạt nhỏ tới 0,12 micron. Những thông số này khiến chúng trở nên hoàn toàn thiết yếu để duy trì phòng sạch ISO 5, nơi quy định yêu cầu số lượng hạt phải dưới 3.520 hạt trên mỗi mét khối đối với các hạt có kích thước 0,5 micron hoặc lớn hơn. Khi được kết hợp với hệ thống HVAC một lượt đi thay vì các hệ thống tuần hoàn truyền thống, các nghiên cứu từ ngành dược phẩm năm 2023 cho thấy sự kết hợp này giảm nguy cơ nhiễm vi sinh vật khoảng ba phần tư. Nhiều nhà sản xuất đã bắt đầu áp dụng các phương pháp này không chỉ vì chúng đáp ứng tiêu chuẩn mà còn vì chúng thực sự hoạt động hiệu quả hơn trong thực tế.
Duy trì chênh lệch áp suất dương khoảng từ 10 đến 15 Pascal giữa các khu vực liền kề sẽ ngăn không khí bẩn xâm nhập qua các khe nứt và khoảng hở. Hệ thống luồng không khí tầng sôi đẩy luồng không khí đã được lọc qua bộ lọc HEPA thẳng đứng xuống toàn bộ phòng với tốc độ khoảng 0,45 mét mỗi giây, sai số ±20%, đây chính là yêu cầu thực tế để đáp ứng các tiêu chuẩn nghiêm ngặt ISO 5. Ngày nay, các kỹ sư HVAC thông minh đang sử dụng các mô phỏng máy tính gọi là động lực học chất lỏng tính toán (computational fluid dynamics) để tinh chỉnh tần suất thay đổi không khí trong không gian. Theo các nghiên cứu được công bố năm ngoái trên nhiều tạp chí HVAC, phương pháp này đã chứng minh có thể giảm chi phí năng lượng khoảng 22% so với các phương pháp cũ.
Các biện pháp kiểm soát kỹ thuật chính bao gồm vật liệu tường và sàn chống tĩnh điện, hệ thống lối vào buồng đệm liên động và buồng thổi khí tự động được lọc HEPA. Một cuộc kiểm toán quy định của châu Âu kéo dài 12 tháng đã phát hiện các cơ sở sử dụng các biện pháp tích hợp này duy trì mức độ tuân thủ 99,2% đối với giới hạn vi sinh trong GMP Phụ lục 1, cao hơn đáng kể so với tỷ lệ tuân thủ 84% ở các không gian được thiết kế theo kiểu truyền thống.
Các phòng sạch hiện đại dạng mô-đun được xây dựng từ các vật liệu không phát sinh bụi, chịu hóa chất như PVC tiêu tán tĩnh điện, polypropylene và thép không gỉ cấp 304. Những vật liệu này chịu được các chất khử trùng mạnh và ngăn ngừa phát sinh hạt. Việc gia công tuân thủ tiêu chuẩn ISO 14644-5, đảm bảo dung sai kích thước dưới 0,3% để lắp ráp kín khí và duy trì độ bền vững hiệu suất lâu dài (Terra Universal 2024).
Các nhà sản xuất mô-đun tuân theo một quy trình làm việc được tối ưu hóa:
Phương pháp này giảm thời gian ngừng hoạt động của cơ sở, với 85% các công trình lắp đặt trong ngành dược phẩm được hoàn thành trong vòng hai tuần.
Các nhà sản xuất thực hiện kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt trên 22 thông số, bao gồm chất lượng mối hàn và độ kín của bộ lọc. Các hệ thống kiểm tra tự động góp phần đạt tỷ lệ thành công lần đầu tiên lên tới 99,6% trong thử nghiệm độ kín khí, theo xác nhận từ bên thứ ba. Sau khi lắp đặt, 80% người vận hành đạt được cấp độ ISO 5 trong vòng 24 giờ khi sử dụng các module đã được chứng nhận trước (Báo cáo Kỹ thuật PDA 86, 2023).
Quá trình xác thực bắt đầu với bước được gọi là Kiểm định Lắp đặt, hay còn viết tắt là IQ. Bước này kiểm tra xem tất cả các bộ phận vật lý đã được lắp đặt đúng cách hay chưa và hệ thống HVAC có phù hợp với thiết kế ban đầu hay không. Tiếp theo là Kiểm định Vận hành (OQ), trong đó chúng tôi thực sự kiểm tra hiệu suất hoạt động của hệ thống. Chúng tôi đo đạc các thông số như tốc độ lưu thông không khí và kiểm tra mức độ hiệu quả thực tế của các bộ lọc HEPA theo các tiêu chuẩn quy định trong ISO 14644-3. Sau đó là Kiểm định Hiệu suất (PQ). Phần cuối cùng này đảm bảo mọi thứ duy trì ở trạng thái kiểm soát khi mô phỏng các điều kiện làm việc thực tế. Mật độ hạt phải luôn nằm dưới ngưỡng nhất định theo tiêu chuẩn ISO 14644-1, ngay cả khi có người di chuyển bên trong các phòng sạch. Đối với những khu vực được phân loại là cấp A, nhân viên vận hành phải duy trì mật độ hạt ở mức 3.520 hạt hoặc thấp hơn trên mỗi mét khối đối với các hạt lớn hơn 0,5 micron. Các yêu cầu này phù hợp với hướng dẫn của FDA về xác thực quy trình đúng đắn trong các cơ sở sản xuất dược phẩm.
Các máy đếm hạt tuân theo tiêu chuẩn ISO 21501-4 giúp theo dõi mức độ nhiễm bẩn trong các phòng sạch được xếp hạng từ cấp ISO 5 đến ISO 8. Các mẫu swab bề mặt vẫn rất cần thiết để phát hiện bất kỳ dư lượng vi sinh vật nào có thể bỏ sót. Khi nói đến quản lý luồng không khí, các thiết bị giám sát chênh lệch áp suất đóng vai trò quan trọng. Những thiết bị này đảm bảo không khí di chuyển đúng hướng bằng cách duy trì chênh lệch áp suất khoảng 10 đến 15 Pascal. Đáng chú ý, phần lớn các sự cố liên quan đến xác nhận đều bắt nguồn từ những vấn đề về cài đặt áp suất này. Để đảm bảo kết quả đáng tin cậy, các quản lý cơ sở thường lên lịch hiệu chuẩn lại hàng năm cho tất cả các cảm biến. Quy trình này sử dụng các chuẩn tham chiếu có thể truy xuất về các tiêu chuẩn của NIST và tuân theo các hướng dẫn nghiêm ngặt được nêu trong khung ISO/IEC 17025 như đã đề cập trong các báo cáo ngành.
Các nhà sản xuất hàng đầu hiện nay xây dựng hệ thống của họ với các bộ lọc HEPA có sẵn, các tấm chống tĩnh điện và sàn đáp ứng tiêu chuẩn NSF, giúp tiết kiệm từ 40 đến 60 giờ trong quá trình kiểm tra tại chỗ. Trước khi bất kỳ thiết bị nào được vận chuyển, mọi bộ phận đều trải qua quy trình kiểm tra nghiêm ngặt về chất lượng vật liệu. Ví dụ, họ kiểm tra để đảm bảo hàm lượng hợp chất hữu cơ dễ bay hơi luôn dưới 1 microgam trên mỗi mét khối không khí. Họ cũng xem xét toàn bộ hồ sơ giấy tờ của từng lô sản phẩm để đảm bảo mọi thứ đúng quy định. Sau khi lắp đặt hoàn tất, các công ty cung cấp tài liệu tiêu chuẩn cho việc xác nhận lắp đặt, xác nhận vận hành và xác nhận hiệu suất, tuân thủ cả quy định của FDA (Phần 11) và hướng dẫn của châu Âu (Phụ lục 1). Điều này có nghĩa là các nhà máy được cơ quan quản lý phê duyệt nhanh hơn khoảng một phần tư thời gian so với phương pháp xây dựng truyền thống.
Đối với các nhà sản xuất phòng sạch dạng mô-đun, việc đẩy nhanh quá trình lắp đặt trong khi vẫn đáp ứng được các yêu cầu nghiêm ngặt về ISO và GMP đang trở nên thiết yếu. Theo Báo cáo Xây dựng Mô-đun năm 2023, các giải pháp tiền chế giúp giảm thời gian xác thực khoảng 70% so với các phương pháp xây dựng truyền thống. Tuy nhiên, việc duy trì giới hạn hạt theo tiêu chuẩn ISO 5 đến 8 khi mở rộng hoạt động nhanh chóng đòi hỏi kiến thức kỹ thuật chuyên sâu. Yếu tố thay đổi cuộc chơi thực sự? Các hệ thống tường đã được xác thực trước tích hợp sẵn bộ lọc HEPA. Những hệ thống này cho phép các công ty mở rộng cơ sở mà không làm ảnh hưởng đến các khu vực sạch đã được thiết lập. Điều này đặc biệt quan trọng trong sản xuất dược phẩm và thiết bị y tế, nơi mà thậm chí những sự chậm trễ ngắn trong dự án cũng có thể làm hao hụt hàng trăm nghìn đô la mỗi tháng theo nghiên cứu của Ponemon vào năm ngoái.
Đáp ứng các yêu cầu này đòi hỏi các giải pháp từ những nhà sản xuất hàng đầu, cung cấp các mô-đun sẵn sàng kiểm toán tuân thủ quy định FDA 21 CFR Phần 11 về hồ sơ điện tử. Với khả năng giám sát lưu lượng không khí theo thời gian thực cùng các kỹ thuật bảo trì dự đoán, việc lắp đặt có thể hoàn thành trong vòng dưới 25 ngày mà không ảnh hưởng đến tiêu chuẩn chất lượng. Các hệ thống này duy trì đạt tiêu chuẩn ISO 14644-1 Class 5 trong suốt quá trình vận hành. Điều này cho thấy rằng việc hoàn thành nhanh chóng không nhất thiết phải đánh đổi với sự tuân thủ quy định khi sử dụng các phương pháp sản xuất phòng sạch hiện đại. Các công ty đang nhận thấy họ có thể đạt được cả tốc độ và độ an toàn trong hoạt động của mình ngay từ bây giờ.
