EN
ISO 14644-1 standard liigitab puhtsusehooned selle järgi, kui palju õhus leidub osakesi. Madalamad liigitusnumbrid tähendavad rangedamat saaste taseme kontrolli. Võtke näiteks ISO klass 5, mis lubab läbi vaid kuni 3520 osakest, mille suurus on vähemalt 0,5 mikronit kuupmeetri kohta. Selline range kontroll on täiesti vajalik näiteks siis, kui ravimeid täidetakse nii, et nende sisse ei satuks baktereid. Teisest küljest suudavad ISO 8 puhtsusehooned taluda palju rohkem tolmu, lubades kuni 3 520 000 samasuurust osakest. Need ruumid sobivad hästi näiteks meditsiiniseadmete pakkimiseks, kus absoluutne steriilsus pole nii kriitiline. Vaadates 2024. aastal avaldatud materjalide paindlikkuse uuringu andmeid, paigutavad enamik farmaatsiaettevõtted oma tootmise ligikaudu ISO 5 ja 7 vahele. See on mõistlik, sest neil tuleb vastata reguleerivatele nõuetele, kuid samas soovivad nad olla ka tõhusad ja vältida liialdase puhtuse tagamisega seotud ülemäärast kulukust.
Ravimiettevõtted järgivad üldiselt puhastel ruumidel seadistamisel EL GMP-klassi A kuni D. Need klassid võtavad arvesse ISO osakeste standardeid ning lisavad juurde reegleid mikroobide kohta ja selle kohta, kuidas toimingud tegelikult toimuma peavad. Klass A vastab peaaegu täielikult ISO 5 nõuetele ning nõuab, et õhus oleks maksimaalselt 1 kolooniat moodustav ühik kuupmeetri kohta. Seda klassi kasutatakse eriti riskantsete steriilsete tootmisprotsesside puhul, kus saastumine ei tohi tekkida. Madalamal skaalal asuvad klassid B, C ja D moodustavad toetuspiirkonnad, mis muutuvad järjest vähem rangeks. Klass D vastab ISO 8 standardile ning esineb tavaliselt kohtades, kus valmistatakse mitte-steriilseid pilli ja tablette. Enamik Euroopas asuvaid rajatisi on vastu võtnud selle kombineeritud ISO-GMP süsteemi, nagu näitab hiljutine 2025. aasta järjepidevuse raport, milles öeldakse, et kontinendil on see süsteem kasutusel umbes 92% juhtudest. See aitab neil samaaegselt rahuldada nii FDA kui ka EMA nõudeid, kuigi mõned väiksemad tegevused silmitsuvad endiselt raskustega täieliku elluviimisega.
ISO 14644-1 standard keskendub peamiselt õhus lebivatele osakestele, samas kui GMP nõuded toovad kaasa lisatingimused nagu temperatuuri reguleerimine, niiskuse tase, mikroobide kontroll ja puhtsusklassi ruumide toimivus siis, kui seadmed on seistes võrreldes tegeliku töörežiimiga. Vana FS209E klassifikatsioon 100 000 vastab ligikaudu ISO 8 klassile, kuid tänapäeval liiguvad enamikud rajatised pigem ISO ja GMP nõuete kombineerimise suunas, mitte neid eraldi hoidmisse. Võtke näiteks ISO 5 – see vastab GMP poolt nõutavatele A-klassi osakeste standarditele, kuid ettevõtted peavad siiski tõestama, et nende õhuvool liigub vähemalt 0,45 meetrit sekundis ühes suunas kogu ruumi ulatuses. Kui tootjad nende erinevaid standardeid kooskõlastavad, mitte eraldi reeglina käsitledes, säästavad nad tavaliselt 18–22% kinnituskuludest. See on mõistlik nii regulatiivse seisukoha kui ka finantsilise tulemuse vaatenurgast.
HEPA-filtrid peavad kinni umbes 99,97% osakestest, mille suurus on ligikaudu 0,3 mikronit, samas kui ULPA-filtrid ulatuvad veelgi kaugemale, saavutades peaaegu 99,999% tõhususe 0,12 mikroni suuruste osakeste puhul. Need tehnilised näitajad teevad need täiesti vältimatultks puhtsuseklassi ISO 5 ruumides, kus eeskirjad nõuavad, et osakeste arv jääks alla 3520 kuupmeetri kohta 0,5 mikroni või suuremate osakeste puhul. Uuringud farmatseutiliselt tööstusest 2023. aastal leidsid, et ühe läbipääsu kliimaseadmete paigaldamine traditsiooniliste ringlussevoolu süsteemide asemel vähendab mikrobioloogilise saastumise ohtu ligikaudu kolmveerandiks. Paljud tootjad on need meetodid hakkanud kasutama mitte ainult seetõttu, et need vastavad standarditele, vaid ka sellepärast, et need lihtsalt praktikas paremini toimivad.
Naabruses olevate alade vahel umbes 10 kuni 15 pascali suurune positiivne rõhkkude erinevus takistab musta õhu sattumist pritsmete ja lõhedesse. Lamineeritud õhuvoolu seadistus surub HEPA-filtreeritud õhu otse alla ruumi üle umbes 0,45 meetri sekundis, lubatud kõikumisega ±20%, mis on tegelikult vajalik rangeimate ISO 5 standardite täitmiseks. Tänapäeval kasutavad nutikad HVAC-insenerid ruumis õhuvahetuse sageduse optimeerimiseks arvutuslikku vedeliku dünaamikat nimetatud arvutsimulatsioone. Viimase aasta HVAC-ajakirjades avaldatud uuringute kohaselt on see lähenemine suutnud vähendada energiakulusid umbes 22% võrreldes vanematel meetoditega.
Olulised insenerilahendused hõlmavad staatilise laenguga vastupidavaid seinu ja põrandamaterjale, seotud õhulukuga sisenemissüsteeme ning automaatseid HEPA-filtreeritud õhuvannitoasid. 12-kuuline Euroopa reguleeriv kontroll leidis, et selliseid komplekslahendusi kasutavad rajatised säilitasid 99,2% järgimise GMP lisalisa mikrobioloogiliste piirnormide suhtes – oluliselt kõrgem tase kui traditsiooniliselt kavandatud ruumides, kus järgimise tase oli 84%.
Kaasaegsed modulaarsed puhttoad on ehitatud mitte-pinnastavatest, keemiliselt vastupidavatest materjalidest, nagu staatilise laengu hajutav PVC, polüpropüleen ja 304-klassi roostevaba teras. Need materjalid vastuvad agressiivsetele desinfitseerimisvahenditele ja takistavad osakeste teket. Valmistamine vastab ISO 14644-5 standardile, tagades mõõtmete tolerantsi alla 0,3%, mis võimaldab õhutiheda paigalduse ja pikaajalise töökindluse (Terra Universal 2024).
Modulaarsete tootjate töövoog on lihtsustatud:
See meetod vähendab seadme seiskamise aega, 85% ravimite tootmises kasutatavatest paigaldustest valmivad kahe nädala jooksul.
Tootjad rakendavad rangeid kvaliteedikontrolle 22 parameetri ulatuses, sealhulgas keevisside kvaliteedi ja filtrite tihendamise osas. Automaatsete kontrollisüsteemide tänu on õhutiheduse testimisel esimesel läbimisel saavutatud 99,6% edukuse tase, nagu kinnitavad kolmandad isikud. Paigaldamise järel saavutavad 80% kasutajatest ISO 5 klassifikatsiooni 24 tunni jooksul, kui kasutatakse eelserifikateeritud mooduleid (PDA Technical Report 86, 2023).
Valideerimisprotsess algab nimega paigalduskvalifikatsioon ehk lühidalt IQ. See samm kontrollib, kas kõik füüsilised osad on õigesti paigaldatud ja kas HVAC-süsteem vastab esialgsele projekteerimisele. Järgneb töökindluse kvalifikatsioon (OQ), kus tegelikult testitakse süsteemi toimimist. Me mõõdame näiteks õhuliikumise kiirust ja kontrollime, kui tõhusad HEPA-filtrid on vastavalt ISO 14644-3 standardis sätestatud nõuetele. Viimaseks tuleb jõudluse kvalifikatsioon (PQ). Selle viimase etapi eesmärk on tagada, et kõik jääks kontrolli alla ka siis, kui simuleeritakse tegelikke töötingimusi. Osakeste tasemed peavad jääma allapoole teatud piirmäärasid, mis on sätestatud ISO 14644-1 standardites, isegi siis, kui puhastites liiguvad inimesed. A-klassi alade puhul peavad operaatored hoidma osakeste arvu 0,5 mikroni suurustele osakestele kuupmeetri kohta 3520-ni või selle all. Need nõuded vastavad FDA juhenditele protsesside õigeks valideerimiseks ravimite valmistamise tehastes.
ISO 21501-4 standardit järgivad osakeste loendurid aitavad jälgida saastatuse taset puhtusruumides, millele on antud ISO 5 kuni 8 klass. Pinnatamponid on endiselt olulised, et tuvastada mikrobioloogilist jääki, mida muul viisil võib jääda avastamata. Õhuvoolude haldamisel täidavad olulist rolli erisurve andurid. Need seadmed tagavad õige suunaga liikumise, säilitades surveerine 10 kuni 15 Pascali ümber. Huvitavalt piisab enamikust valideerimisprobleemidest just nende surveseadete ebatäpsustest. Usaldusväärsete tulemuste saavutamiseks planeerivad rajoonihaldajad tavaliselt kõigi andurite ümberkalibreerimise iga aasta. Seda protsessi tehakse NIST standarditele jälgitavate referentside alusel ning järgitakse rangeid juhiseid, mis on toodud ISO/IEC 17025 raamistikus, nagu mainitud ka tööstusaruannetes.
Tipp-tootjad ehitavad oma süsteemid praegu valmis HEPA filtrite, antistatiliste paneelide ja NSF standarditele vastava põranda abil, mis võib säästa kohalike kontrollide ajal kuskil 40 kuni 60 tundi. Enne kui midagi välja saadetakse, läbib iga osa range materjalikvaliteedi testimise. Näiteks kontrollitakse, et lenduvad orgaanilised ühendid jääksid õhus alla 1 mikrogrammi kuupmeetri kohta. Lisaks vaadatakse hoolikalt üle igale partile ka kogu dokumentatsioon, et kõik oleks korras. Paigalduse lõpetamisel esitavad ettevõtted standarddokumendid paigalduskindluse, töökindluse ja toimivuskvalifikatsiooni kohta, mis järgivad nii FDA eeskirju (osa 11) kui ka Euroopa suuniseid (Lisa 1). See tähendab, et tehased saavad reguleerijate heakskiidu umbes veerandkiiremini võrreldes traditsiooniliste ehituslähenemisega.
Modulaarsete puhtroomide tootjate jaoks on kiirendada paigaldust, samas kui järgitakse rangeid ISO- ja GMP-nõudeid, muutumas oluliseks. 2023. aasta aruande „Modulaarne ehitus“ kohaselt vähendavad eelmonteeritud lahendused valideerimise aega ligikaudu 70% võrreldes traditsiooniliste ehitusmeetoditega. Kuid rangeid ISO 5 kuni 8 osakeste piirväärtusi silmas pidades on operatsioonide skaleerimine suurel kiirusel tõsine inseneriteaduse ülesanne. Tegelik mängumuutja? Eelnevalt valideeritud seinasüsteemid, milles on sisseehitatud HEPA-filtrid. Need võimaldavad ettevõtetel laiendada oma rajatisi, ohustamata juba loodud puhtaid alasid. See on eriti oluline ravimite ja meditsiiniseadmete tootmisel, kus isegi lühikesed projektihäired võivad igal kuul kuluda sadakond tuhandet eurot, nagu selgus Ponemoni eelmisel aastal tehtud uuringust.
Nende nõuete täitmiseks on vajalikud tipptootjate lahendused, kes pakuvad valmis kontrolliks mooduleid, mis järgivad FDA 21 CFR Parti 11 eeskirju elektrooniliste andmete kohta. Õhuvoolu reaalajas jälgimisega ning ennustava hoolduse meetoditega saab paigaldused lõpetada alla 25 päeva jooksul, kvaliteedinõudeid kompromissi ei tegemata. Need süsteemid vastavad protsessi jooksul ISO 14644-1 klassi 5 nõuetele. See näitab, et kiire läbiviimisaeg ei pea ohverdama reguleerivat vastavust, kui kasutatakse kaasaegseid puhtsate ruumide tootmise meetodeid. Ettevõtted leiavad, et nüüd saab nii kiiruse kui ka turvalisuse oma tegevustes kätte.
