EN
ISO 14644-1 standarts iedala tīrkambarus kategorijās atkarībā no tā, cik daudz daļiņu atrodas gaisā. Zemāka klasifikācijas skaitļa vērtība nozīmē stingrāku kontroli pār piesārņojuma līmeni. Piemēram, ISO klase 5 pieļauj ne vairāk kā 3520 daļiņas, kuru izmērs ir vismaz 0,5 mikroni, vienā kubikmetrā gaisa. Šāda stingra kontrole ir absolūti nepieciešama, piemēram, medicīnas preparātu pildīšanai bez mikrobiem. Savukārt ISO 8 tīrkambari var panest daudz vairāk putekļu — līdz pat 3 520 000 līdzīga izmēra daļiņām. Šādas telpas ir piemērotas, piemēram, medicīnisko ierīču iepakošanai, kur absoluta sterilitāte nav tik būtiska. Saskaņā ar jaunākajiem datiem no 2024. gadā publicētā Material Flexibility Study lielākā daļa farmācijas uzņēmumu savas darbības uztur starp ISO 5 un 7 klasi. Tas ir saprotams, jo tiem jāievēro noteikumi, bet vienlaikus tie vēlas efektīvi darboties, neiztērējot neprātīgas summas pārmērīgi augstam tīrīgumam.
Farmācijas uzņēmumi parasti ievēro Eiropas Savienības GMP klases no A līdz D, ierīkodami tīrkambarus. Šīs klases balstās uz ISO daļiņu standartiem, papildus iekļaujot papildu noteikumus par mikrobiem un par to, kā faktiski tiek veiksmīgas darbības. Klase A būtiski atbilst ISO 5 specifikācijām un prasa, lai gaisa kubikmetrā būtu ne vairāk kā viena koloniju veidojoša vienība. Šo klasi izmanto īpaši riskantos sterilo ražošanas procesos, kur kontaminācija nedrīkst notikt. Pārejot uz zemākām klasēm, B, C un D klase veido atbalsta zonas, kas kļūst pakāpeniski mazāk stingras. D klase atbilst ISO 8 standartiem un parasti tiek izmantota vietās, kur ražo nesteroīdas tabletes un pulverus. Saskaņā ar neseno 2025. gada atbilstības ziņojumu, lielākā daļa objektu Eiropā ir pieņēmusi šo kombinēto ISO-GMP sistēmu, ar aptuveni 92 % pieņemšanas līmeni visā kontinentā. Tas tiem palīdz vienlaikus izpildīt gan ASV FDA, gan EMA noteikumus, lai gan daži mazāki uzņēmumi joprojām saskaras ar grūtībām pilnīgai ieviešanai.
ISO 14644-1 standarts galvenokārt koncentrējas uz gaisā esošajām daļiņām, savukārt GMP noteikumi ievieš papildu prasības attiecībā uz temperatūras regulēšanu, mitruma līmeni, mikroorganismu pārbaudēm un tīrkameru darbību, kad aprīkojums atrodas mierstāvoklī salīdzinājumā ar režīmu, kad tas darbojas. Iepriekšējā FS209E klase 100 000 aptuveni atbilst ISO 8 klasifikācijai, taču šodien lielākā daļa objektu pāriet uz ISO un GMP prasību apvienošanu, nevis tās uztur atsevišķi. Piemēram, ISO 5 atbilst GMP paredzētajām A klases daļiņu normām, tomēr uzņēmumiem joprojām ir jāpierāda, ka telpā nodrošināts vismaz 0,45 metru sekundē liels vienvirziena gaisa plūsmas ātrums. Kad ražotāji saskaņo šos dažādos standartus, nevis tos traktē kā atsevišķus noteikumus, parasti tiek ietaupīti aptuveni 18–22 % no validācijas izmaksām. No regulatoriskā viedokļa, kā arī no peļņas perspektīvas, tas ir loģisks solis.
HEPA filtri aizkavē aptuveni 99,97% daļiņu ar izmēru ap 0,3 mikroniem, savukārt ULPA filtri sasniedz vēl augstāku efektivitāti — līdz pat 99,999% — daļiņām, kas ir tik mazas kā 0,12 mikroni. Šie rādītāji padara tos par neaizvietojamu elementu ISO 5 tīrkameru uzturēšanā, kur noteikumi prasa ierobežot daļiņu skaitu līdz mazākam par 3520 uz kubikmetru tiem objektiem, kuru izmērs ir 0,5 mikroni vai lielāks. Savienojumā ar vienpakāpes gaisa kondicionēšanas sistēmām, nevis tradicionālām recirkulācijas sistēmām, farmācijas nozares pētījumi 2023. gadā atklāja, ka šis kombinētais risinājums samazina mikrobioloģiskā piesārņojuma risku aptuveni par trīs ceturtdaļām. Arvien vairāk ražotāju sāk ieviest šādas prakses ne tikai tādēļ, lai atbilstu standartiem, bet arī tāpēc, ka tās praktiski darbojas daudz labāk.
Saglabājot aptuveni 10 līdz 15 Paskālu pozitīvu spiediena starpību starp blakus esošām telpām, tiek novērsta netīras gaisa iekļūšana caur spraugām un plaisām. Laminārā gaisa plūsmas iekārta virza HEPA filtrētu gaisu taisni lejup pa telpu ar ātrumu aptuveni 0,45 metri sekundē plus mīnus 20%, kas faktiski ir nepieciešams, lai atbilstu stingrajiem ISO 5 standartiem. Mūsdienās gudrie HVAC inženieri izmanto datora simulācijas, ko sauc par aprēķināto šķidrumdinamiku, lai precīzi regulētu gaisa apmaiņas biežumu telpā. Saskaņā ar pērnajā gadā vairākos HVAC žurnālos publicētiem pētījumiem, šis pieeja ir parādījusi, ka enerģijas izmaksas var samazināt aptuveni par 22% salīdzinājumā ar vecākām metodēm.
Galvenie inženierkontroles pasākumi ietver antistatiskus sienu un grīdas materiālus, bloķētas gaisa šлюzas ieejas sistēmas un automātiskas gaisa dušas ar HEPA filtru. 12 mēnešu Eiropas regulatorās audits atklāja, ka iekārtas, kas izmanto šos integrētos pasākumus, uzturēja 99,2% atbilstību GMP pielikuma 1 mikrobioloģiskajiem ierobežojumiem — ievērojami augstāku salīdzinājumā ar 84% atbilstības līmeni tradicionāli konstruētās telpās.
Mūsdienu modulārie tīrkambari ir izgatavoti no neizdalīgiem, ķīmiski izturīgiem materiāliem, piemēram, statisko izlādi novērsoša PVC, polipropilēna un nerūsējošā tērauda 304 klases. Šie materiāli iztur agresīvus dezinfekcijas līdzekļus un novērš daļiņu rašanos. Izgatavošana atbilst ISO 14644-5 standartiem, nodrošinot dimensiju toleranci zem 0,3%, lai garantētu hermētisku montāžu un ilgtermiņa darbības integritāti (Terra Universal 2024).
Modulārie ražotāji seko vienkāršotai darbplūsmai:
Šī metode samazina ražotnes darbības pārtraukumus, 85% farmaceitisko iekārtu instalāciju tiek pabeigts divu nedēļu laikā.
Ražotāji stingri ievēro kvalitātes kontroles standartus 22 parametru ietvaros, tostarp metinājumu kvalitāti un filtru hermētiskumu. Automatizētie pārbaudes sistēmas veicina 99,6% panākumu likmi pirmajā hermētiskuma testa kārtā, kā apstiprina trešās puses validētāji. Pēc uzstādīšanas 80% operatoru sasniedz ISO 5 klasifikāciju 24 stundu laikā, izmantojot pre-certificētus moduļus (PDA Tehniskais ziņojums 86, 2023).
Validācijas process sākas ar tā saucamo uzstādīšanas kvalifikāciju jeb īsumā IQ. Šis solis pārbauda, vai visi fiziskie komponenti ir pareizi uzstādīti, un vai HVAC sistēma atbilst sākotnēji izstrādātajam projektam. Tālāk seko ekspluatācijas kvalifikācija (OQ), kurā faktiski testējam, cik labi sistēma darbojas. Mēs mērām gaisa kustības ātrumu un pārbaudām, cik efektīvi HEPA filtri tiešām ir saskaņā ar ISO 14644-3 standartos noteiktajām prasībām. Un tad nāk veiktspējas kvalifikācija (PQ). Pēdējā daļa nodrošina, ka viss paliek kontrolēts, simulējot faktiskus darba apstākļus. Daļiņu līmenim jāpaliek zem noteiktiem slieksņiem, kas norādīti ISO 14644-1 standartos, pat tad, ja šajās tīrkamerās pārvietojas cilvēki. Zonām, kas klasificētas kā A klase, operatoriem jānodrošina, ka daļiņu skaits ir 3520 vai mazāk uz kubikmetru tiem daļiņām, kuru izmērs ir lielāks par 0,5 mikroniem. Šīs prasības atbilst FDA norādījumiem par pienācīgu procesa validāciju farmaceitiskajā ražošanā.
Daļiņu skaitītāji, kas atbilst ISO 21501-4 standartam, palīdz kontrolēt piesārņojuma līmeni tīrkamerās, kuru klase ir no ISO 5 līdz 8. Virsmas vates tamponi joprojām ir būtiski, lai savāktu mikrobioloģisko paliekvielu, kura citādi varētu palikt nepamanīta. Attiecībā uz gaisa plūsmas pārvaldību diferenciālspiediena monitoriem ir būtiska nozīme. Šie ierīces nodrošina pareizu gaisa kustību, uzturot spiediena starpību apmēram 10 līdz 15 Paskāliem. Interesanti, ka lielākā daļa validācijas problēmu faktiski rodas tieši no šīm spiediena iestatījumu kļūdām. Lai iegūtu uzticamus rezultātus, objektu pārvaldnieki parasti ik gadu plāno visu sensoru pārkalibrēšanu. Šis process izmanto atskaites, kas ir izsekojamas līdz NIST standartiem, un ievēro stingrus norādījumus, kas izklāstīti ISO/IEC 17025 struktūrā, kā minēts nozares ziņojumos.
Vadošie ražotāji tagad savus sistēmas izgatavo ar gatavām HEPA filtru ierīcēm, pretstatiskajām plāksnēm un grīdām, kas atbilst NSF standartiem, tādējādi ietaupot no 40 līdz 60 stundām vietējos pārbaudes darbos. Pirms jebkas tiek nosūtīts, katrs sastāvdaļa tiek stingri pārbaudīta materiāla kvalitātes ziņā. Piemēram, tiek pārbaudīts, ka gaisā esošo organisko savienojumu daudzums paliek zem 1 mikrograma uz kubikmetru. Turklāt tiek pārbaudīti visi dokumenti par katru partiju, lai pārliecinātos, ka viss ir kārtībā. Pēc uzstādīšanas pabeigšanas uzņēmumi nodrošina standarta dokumentus uzstādīšanas apstiprinājumam, ekspluatācijas apstiprinājumam un veiktspējas apstiprinājumam, kas atbilst gan ASV FDA noteikumiem (11. daļa), gan Eiropas direktīvām (1. pielikums). Tas nozīmē, ka rūpnīcas tiek apstiprinātas aptuveni par ceturto daļu ātrāk salīdzinājumā ar tradicionālajām būvniecības metodēm.
Modulāro tīrkameru ražotājiem kļūst būtiski paātrināt uzstādīšanu, vienlaikus ievērojot stingros ISO un GMP standartus. Saskaņā ar 2023. gada ziņojumu par modulāro būvniecību, prefabricētas risinājumu izmantošana samazina validācijas laiku aptuveni par 70% salīdzinājumā ar tradicionālajām būvniecības metodēm. Tomēr ievērot stingros daļiņu koncentrācijas ierobežojumus no ISO 5 līdz ISO 8 klasei, ātri paplašinot darbības apjomu, prasa nopietnas inženierzināšanas zināšanas. Patiesais spēles mainītājs? Priekšreizēji validēti sienu sistēmas ar integrētiem HEPA filtriem. Tie ļauj uzņēmumiem paplašināt savas iekārtas, neapdraudot jau esošos tīros rajonus. Tas ir īpaši svarīgi farmācijas un medicīnisko ierīču ražošanā, kur pat īslaicīgas projektu kavēšanās var maksāt simtiem tūkstošu dolāru katru mēnesi, kā liecina Ponemon pētījums pagājušajā gadā.
Šo prasību izpildei nepieciešamas risinājumu no vadošajiem ražotājiem, kuri nodrošina gatavus revīzijai moduļus, kas atbilst FDA 21 CFR 11. daļas noteikumiem par elektroniskajiem ierakstiem. Ar gaisa plūsmas reāllaika uzraudzību un prediktīvās apkopes metodēm uzstādīšana var tikt pabeigta mazāk nekā 25 dienās, nezaudējot kvalitātes standartus. Šie sistēmas procesa laikā visu laiku atbilst ISO 14644-1 5. klases specifikācijām. Tas liecina, ka ātru realizāciju nevajadzētu panākt uz regulējošo prasību rēķina, izmantojot modernas tīrkambaru ražošanas metodes. Uzņēmumi atklāj, ka tagad viņi var panākt gan ātrumu, gan drošību savā darbībā.
