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Lo standard ISO 14644-1 classifica le stanze pulite in categorie in base al numero di particelle presenti nell'aria. Numeri di classificazione più bassi indicano un controllo più rigoroso sui livelli di contaminazione. Prendiamo ad esempio la Classe ISO 5, che ammette fino a 3.520 particelle di dimensioni pari o superiori a 0,5 micron per metro cubo. Un controllo così rigoroso è assolutamente necessario per operazioni come il riempimento di medicinali in assenza di germi. Al contrario, le camere pulite ISO 8 possono tollerare molta più polvere, con limiti che arrivano fino a 3.520.000 particelle di dimensioni simili. Questi ambienti sono adeguati, ad esempio, per l'imballaggio di dispositivi medici, dove l'assoluta sterilità non è così critica. Secondo i dati recenti dello studio Material Flexibility Study pubblicato nel 2024, la maggior parte delle aziende farmaceutiche mantiene le proprie operazioni comprese tra la classe ISO 5 e la ISO 7. È comprensibile, dato che devono rispettare le normative ma anche gestire efficientemente i processi, evitando spese eccessive per livelli di pulizia eccessivamente severi.
Le aziende farmaceutiche in genere adottano i livelli EU GMP da A a D quando allestiscono i loro ambienti controllati. Questi livelli si basano sugli standard ISO per le particelle e aggiungono ulteriori regole relative ai microrganismi e al modo in cui le operazioni vengono effettivamente gestite in pratica. Il livello A corrisponde sostanzialmente alle specifiche ISO 5 e richiede non più di un'unità formante colonie per metro cubo d'aria. Questo livello viene impiegato nei processi produttivi sterili ad alto rischio, dove il rischio di contaminazione non può assolutamente verificarsi. Procedendo lungo la scala, i livelli B, C e D definiscono aree di supporto con requisiti progressivamente meno rigorosi. Il livello D corrisponde allo standard ISO 8 e compare comunemente in zone destinate alla produzione di compresse e pillole non sterili. La maggior parte degli impianti in Europa ha adottato questo sistema combinato ISO-GMP, come evidenziato da un recente rapporto sulla conformità del 2025 che indica un tasso di adozione pari al 92% circa su tutto il continente. Ciò consente loro di soddisfare contemporaneamente i requisiti della FDA e dell'EMA, anche se alcune realtà più piccole incontrano ancora difficoltà nell'attuazione completa.
Lo standard ISO 14644-1 si concentra principalmente sulle particelle sospese nell'aria, mentre i regolamenti GMP introducono requisiti aggiuntivi per aspetti come il controllo della temperatura, i livelli di umidità, il rilevamento di microrganismi e le prestazioni dei locali puliti quando l'equipaggiamento è fermo oppure in funzione. La vecchia classificazione FS209E Classe 100.000 corrisponde approssimativamente alla classe ISO 8, ma oggi la maggior parte degli impianti tende ad integrare i requisiti ISO e GMP invece di mantenerli separati. Prendiamo ad esempio ISO 5: soddisfa gli standard di particolato di Grado A richiesti dal GMP, ma le aziende devono comunque dimostrare di avere un flusso d'aria unidirezionale di almeno 0,45 metri al secondo su tutta l'area. Quando i produttori allineano questi diversi standard invece di considerarli norme separate, solitamente riescono a risparmiare tra l'18% e il 22% sui costi di validazione. Questa scelta è vantaggiosa sia dal punto di vista normativo che da quello economico.
I filtri HEPA trattenengono circa il 99,97% delle particelle di dimensioni pari a 0,3 micron, mentre i filtri ULPA raggiungono efficienze vicine al 99,999% per particelle piccole come 0,12 micron. Queste specifiche li rendono assolutamente essenziali per mantenere ambienti ISO 5, dove le normative richiedono di limitare il numero di particelle a meno di 3.520 per metro cubo per tutte quelle di dimensioni pari o superiori a 0,5 micron. Quando abbinati a impianti HVAC a flusso singolo invece dei tradizionali sistemi a ricircolo, studi del settore farmaceutico del 2023 hanno evidenziato che questa combinazione riduce i rischi di contaminazione microbica di circa tre quarti. Molti produttori hanno iniziato ad adottare queste pratiche non solo perché conformi agli standard, ma anche perché si rivelano semplicemente più efficaci nella pratica.
Mantenere una differenza di pressione positiva di circa 10-15 Pascal tra aree adiacenti impedisce all'aria contaminata di entrare attraverso fessure e aperture. Il sistema di flusso d'aria laminare spinge l'aria filtrata HEPA verticalmente lungo tutta la stanza a circa 0,45 metri al secondo, più o meno il 20%, che è effettivamente ciò che serve per soddisfare gli severi standard ISO 5. Oggi, gli ingegneri HVAC intelligenti ricorrono a simulazioni al computer denominate dinamica dei fluidi computazionale per ottimizzare la frequenza di ricambio dell'aria in uno spazio. Secondo studi pubblicati lo scorso anno su diverse riviste specializzate HVAC, questo approccio ha dimostrato di ridurre i costi energetici di circa il 22% rispetto ai metodi tradizionali.
I principali controlli ingegneristici includono materiali antistatici per pareti e pavimenti, sistemi di ingresso con camera stagna interbloccata e docce d'aria automatiche con filtri HEPA. Un audit regolatorio europeo di 12 mesi ha rilevato che gli impianti che utilizzano questi misure integrate hanno mantenuto una conformità del 99,2% ai limiti microbici dell'Allegato 1 del GMP, significativamente superiore rispetto al tasso di conformità dell'84% negli ambienti progettati in modo tradizionale.
Le moderne cleanroom modulari sono costruite con materiali non contaminanti e resistenti ai prodotti chimici, come PVC dissipativo statico, polipropilene e acciaio inossidabile di grado 304. Questi materiali resistono a disinfettanti aggressivi e prevengono la generazione di particelle. La fabbricazione rispetta gli standard ISO 14644-5, garantendo tolleranze dimensionali inferiori allo 0,3% per un assemblaggio ermetico e l'integrità prestazionale a lungo termine (Terra Universal 2024).
I produttori modulari seguono un flusso di lavoro semplificato:
Questo metodo riduce il fermo impianto, con l'85% delle installazioni farmaceutiche completate entro due settimane.
I produttori applicano rigorosi controlli di qualità su 22 parametri, inclusi la qualità delle saldature e la tenuta dei filtri. Sistemi automatizzati di ispezione contribuiscono a un tasso di successo al primo passaggio del 99,6% nei test di tenuta all'aria, secondo validatori indipendenti. Dopo l'installazione, l'80% degli operatori raggiunge la classificazione ISO 5 entro 24 ore utilizzando moduli pre-certificati (PDA Technical Report 86, 2023).
Il processo di convalida inizia con ciò che è chiamato Qualifica di Installazione, o IQ per brevità. Questo passaggio verifica che tutte le parti fisiche siano state installate correttamente e che il sistema HVAC sia conforme al progetto originale. Successivamente segue la Qualifica Operativa (OQ), durante la quale si testa effettivamente il funzionamento del sistema. Si misurano parametri come la velocità del flusso d'aria e si verifica l'efficacia dei filtri HEPA secondo gli standard stabiliti nella norma ISO 14644-3. Infine, si svolge la Qualifica delle Prestazioni (PQ). Quest'ultima fase garantisce che tutti i parametri rimangano sotto controllo quando si simulano condizioni operative reali. I livelli di particolato devono rimanere al di sotto di determinate soglie specificate nella norma ISO 14644-1, anche quando all'interno dei locali puliti sono presenti operatori in movimento. Per le aree classificate come Classe A, gli operatori devono mantenere il conteggio delle particelle uguale o inferiore a 3.520 per metro cubo per particelle di dimensioni superiori a 0,5 micron. Questi requisiti sono conformi alle linee guida FDA per una corretta convalida dei processi negli impianti farmaceutici.
I contatori di particelle conformi allo standard ISO 21501-4 aiutano a monitorare i livelli di contaminazione all'interno di sale pulite classificate secondo le classi ISO da 5 a 8. I tamponi superficiali rimangono essenziali per rilevare eventuali residui microbici che potrebbero altrimenti sfuggire al rilevamento. Per quanto riguarda la gestione del flusso d'aria, i monitor della pressione differenziale svolgono un ruolo fondamentale. Questi dispositivi mantengono il flusso nella direzione corretta conservando differenze di pressione intorno ai 10-15 Pascal. Curiosamente, la maggior parte dei problemi di validazione deriva proprio da anomalie in questi parametri di pressione. Per ottenere risultati affidabili, i responsabili degli impianti prevedono generalmente una riqualifica annuale di tutti i sensori. Questo processo utilizza riferimenti riconducibili agli standard NIST e segue rigorose linee guida definite nel quadro ISO/IEC 17025, come indicato nei rapporti del settore.
I principali produttori oggi costruiscono i loro sistemi con filtri HEPA pronti all'uso, pannelli antistatici e pavimentazioni conformi agli standard NSF, ottenendo un risparmio compreso tra le 40 e le 60 ore durante i controlli in loco. Prima della spedizione, ogni componente viene sottoposto a rigorosi test sulla qualità del materiale. Ad esempio, si verifica che i composti organici volatili rimangano al di sotto di 1 microgrammo per metro cubo d'aria. Viene inoltre esaminata tutta la documentazione relativa a ogni lotto per assicurare che tutto sia in ordine. Al termine dell'installazione, le aziende forniscono documenti standard relativi alla qualifica di installazione, qualifica operativa e qualifica prestazionale, conformi sia alle normative FDA (Parte 11) che alle linee guida europee (Allegato 1). Ciò significa che le fabbriche ottengono l'approvazione da parte dei regolatori circa un quarto di tempo prima rispetto ai metodi tradizionali di costruzione.
Per i produttori di ambienti puliti modulari, accelerare l'installazione mantenendo al contempo i rigorosi requisiti ISO e GMP sta diventando essenziale. Secondo il Modular Construction Report del 2023, le soluzioni prefabbricate riducono i tempi di convalida di circa il 70% rispetto ai metodi costruttivi tradizionali. Tuttavia, rispettare i severi limiti di particolato ISO da 5 a 8 durante un rapido ampliamento richiede notevoli competenze ingegneristiche. Il vero punto di svolta? I sistemi di pareti preconvalidati dotati di filtri HEPA integrati. Questi permettono alle aziende di espandere le proprie strutture senza compromettere le aree pulite già esistenti. Ciò è particolarmente rilevante nella produzione farmaceutica e di dispositivi medici, dove anche brevi ritardi nei progetti possono comportare perdite di centinaia di migliaia di euro al mese, secondo la ricerca condotta da Ponemon lo scorso anno.
Soddisfare queste esigenze richiede soluzioni da parte dei principali produttori che forniscono moduli pronti per le verifiche, conformi alle norme FDA 21 CFR Parte 11 per i record elettronici. Con il monitoraggio in tempo reale del flusso d'aria e tecniche di manutenzione predittiva, gli impianti possono essere completati in meno di 25 giorni senza compromettere gli standard qualitativi. Questi sistemi mantengono costantemente i requisiti ISO 14644-1 Classe 5 durante tutto il processo. Ciò dimostra che tempi brevi non devono necessariamente avvenire a scapito della conformità normativa quando si utilizzano metodi moderni di produzione in camera bianca. Le aziende stanno scoprendo che ora possono ottenere sia velocità sia sicurezza nelle loro operazioni.
